Связь структуры и действия лекарственных веществ, относящихся к эстрогенам и гестагенам

 

7. КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ  СРЕДСТВА

С начала своего развития человечество пыталось проводить контроль за рождаемостью, предупреждая возникновение нежелательной  беременности. Долгое время люди пытались отделить занятия сексом от зачатия. Известно, что еще в 1850 году до н. э. древние египтяне использовали различные  смеси, включающие мед, карбонат натрия и крокодилий навоз, для подавления активности спермы (т.е. использовали вещества, обладающие спермицидным действием). Со временем в этом направлении начали использовать хлопковые тампоны, смоченные  вытяжкой из перебродивших соцветий акации. У различных народов в  разные времена для предупреждения от беременности было принято помещать во влагалище другие предметы, такие  как диски из расплавленного пчелиного  воска, промасленная бумага, морские  водоросли. [3].

Метод контрацепции с применением  гормональных препаратов рекомендован женщинам:

1. любого возраста и с любым  количеством беременностей в  анамнезе, желающим ограничить свою  репродуктивную функцию;

2. страдающим от ряда заболеваний  (железодефицитная анемия, фиброзно-кистозная  мастопатия, эндометриоз, нарушения  менструального цикла, акне и  т.д.);

3. нуждающимся в постабортном  методе контрацепции (после абортов  в первом и втором триместрах  и после септического аборта);

4. с осложненным репродуктивным  анамнезом;

5. в послеродовом периоде, спустя 21 день после родов при отсутствии  грудного вскармливания;

6. с преэклампсией и диабетом  беременных в анамнезе;

7. после неосложненных хирургических  вмешательств, не требующих иммобилизации;

8. имеющим регулярный менструальный  цикл, а также пациенткам с  менометроррагиями;

9. страдающим воспалительными заболеваниями  органов малого таза или имеющим  риск развития подобных заболеваний;

10. инфицированным ВИЧ или туберкулезом;

11. с эктопической беременностью  в анамнезе;

12. при наличии подострого течения  послеродовой инфекции или эрозии  шейки матки. [3].

Классификация гормональных контрацептивных средств

1.Контрацептивные средства планового  применения

1.1 Чистые прогестины

1.1.1 Мини-пили

1.1.2 Депо-препараты

2.Средства посткоинтального контрацепции

2.1 Чистые эстрогены

2.2 Комбинированные оральные контрацептивы

2.3 Чистые прогестины

2.4 Антагонисты прогестиновых рецепторов

 

8. КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА ПЛАНОВОГО  ПРИМЕНЕНИЯ

8.1 Чистые прогестины

8.1.1 Мини-пили

Мини-пили содержат минимальную концентрацию чистого прогестагена в 1 таблетке. Прием начинается с 1 дня цикла  и продолжается в непрерывном  режиме. Наиболее часто в препаратах используются норэтистерон (0,35 мг/сутки), левоноргестрел (30 мкг/сутки).

Мини-пили преимущественно показаны:

• женщинам с побочными эффектами  или противопоказаниями к применению КОК;

• женщинам после 40 лет и женщинам старше 35 лет с факторами риска (курение);

• женщинам, страдающим диабетом и  ожирением;

• женщинам с гипертензией;

• женщинам, страдающим мигренью;

• женщинам в периоде лактации.

Противопоказания к применению контрацептивов, содержащих только гестагены:

• любое серьезное состояние, которое  может быть усугублено приемом стероидных гормонов (сосудистые заболевания);

• любые серьезные побочные эффекты  оральных контрацептивов, если точно  не известно, что они связаны с  эстрогенами (т.е. аденома печени);

• перенесенное недавно трофобластическое  заболевании;

аномальные маточные кровотечения, поскольку при приеме препаратов возрастает вероятность нарушений  менструального цикла ;

• внематочная беременность в анамнезе или высокий риск развития внематочной  беременности;

• наличие функциональных кист в  яичниках. [5].

8.1.2 Депо-Преператы

Депо-Провера — гестагенный  препарат длительного действия для  парентерального применения. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов (особенно лютеинизирующего) и подавляет овуляцию. Препарат тормозит также секреторные  изменения, необходимые для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной  яйцеклетки, и повышает вязкость слизи  шейки матки, препятствует проникновению  сперматозоидов.

После внутримышечного введения Депо-Провера  абсорбируется медленно, в результате чего создаются низкие, но постоянные концентрации препарата. Максимальная концентрация в плазме крови достигается  через 4-20 дней после в/м введения. Остаточные концентрации препарата  обнаруживаются в плазме через 7-9 месяцев. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и в грудное молоко.

Период полувыведения препарата  составляет 6 недель.

Назначают по 150 мг каждые 3 мес. Первую инъекцию рекомендуют делать в первые 5 дней цикла или на шестой неделе после родов (при кормлении грудью).

Возможно появление крапивницы, сыпи тромбоэмболии, нервозность, бессонница, сонливость, слабость, депрессия, головокружение, головная боль тошнота нарушения  менструального цикла, чувствительность молочных желез изменения веса. [6].

8.2 Комбинированные оральные контрацептивы

В настоящее время используется большое количество пероральных  контрацептивов, содержащих эстрогены  и прогестины. Для пероральной  контрацепции используют два типа средств: 1) комбинацию эстрогенов и прогестинов; 2) постоянную прогестиновую терапию  без сопутствующего назначения эстрогенов. [3].

Фармакологические эффекты

Комбинация эстрогенов и прогестинов  оказывает свое контрацептивное  действие главным образом за счет селективного угнетения функции  гипофиза, что проявляется в подавлении овуляции. Кроме того, наблюдаемые  изменения в слизи шейки матки  и эндометрии матки, а также в  подвижности и секреции маточных труб снижают вероятность оплодотворения и имплантации. Постоянное использование  комбинированных препаратов подавляет  функцию яичников. Яичники становятся меньше, даже если они были увеличены  до начала приема препаратов.

У большей части больных при  прекращении приема препаратов нормальный менструальный цикл восстанавливается. Примерно у 75 % пациенток овуляция происходит во время первого цикла и у 97 % - после третьего цикла.

После продолжительного приема возможна гипертрофия шейки матки и  возникновение полипов.

Средства, в состав которых входят эстрогены и гестагены, в конце  цикла вызывают отторжение стромы. Препараты, содержащие 19-норпрогестины  способствуют более выраженной атрофии  желез эндометрия и делают кровотечения менее обильными. Для большинства  женщин, получающих эстрогенсодержащие препараты, характерна стимуляция молочных желез. Назначение эстрогенов и комбинацией  эстрогенов и прогестинов способствует подавлению лактации. Прием низких доз не оказывает заметного влияния  на кормление грудью. Действие на центральную  нервную систему. У животных отмечались разнонаправленные эффекты эстрогенов и прогестерона: эстрогены повышают возбудимость головного мозга, а  прогестерон снижает ее. Повышение  температуры тела под действием  прогестерона и ряда синтетических  прогестинов также связывают  с его влиянием на ЦНС. Действие на эндокринные функции. Этими препаратами  подавляется гипофизарная секреция гонадотропинов. Эстрогены изменяют структуру и функцию надпочечников. Они повышают концентрацию в плазме альфа 2 -глобулина, связывающего гидрокортизон.

Они способствуют увеличению концентрации тироксинсвязывающего глобулина, в  результате чего содержание тироксина (Т4) повышается до уровня, наблюдаемого обычно при беременности.

Влияние на сердечнососудистую систему. Эти препараты вызывают небольшое  повышение сердечного выброса, увеличение систолического и диастолического  давления и частоты сердечных  сокращений. Влияние на кожу. Под  действием пероральных контрацептивов отмечается усиление пигментации кожи. Некоторые андрогенподобные прогестины могут стимулировать продукцию  секрета сальных желез, что сопровождается появлением у больных угрей. Но так  как угнетается продукция андрогенов яичниками, у большинства пациентов  отмечается уменьшение образования  угрей и роста волос на конечностях. [4].

Побочные эффекты

1.Тошнота, болезненность молочных  желез, кровотечения и отеки  связаны с количеством эстрогена  в препарате.

2. Возможны изменения белкового  состава крови. Повышение вязкости  крови является следствием увеличения  уровня фибриногена.

3. Возможна незначительная и  быстро исчезающая головная боль. Часто имеет место обострение  мигрени и увеличение частоты  спазмов мозговых сосудов.

4. Возможны кровотечения. Они возникают  почти у 25 % больных.

5.Увеличение массы тела.

6. Возможно усиление пигментации  кожи, особенно у смуглых женщин. Вероятность этого явления повышается  параллельно с длительностью  применения: к концу первого года  гиперпигментация отмечается у  5 % женщин, а после 8 лет приема  препарата - у 40 %. Она усиливается  при дефиците витаминов группы  В. Эффект часто обратим при  прекращении приема препарата,  но может исчезать очень медленно.

7. Появление угревой сыпи.

8. Иногда наблюдается расширение  уретры, сходное с изменениями  при беременности; более часто  возникает бактериурия.

9. У больных, принимающих пероральные  контрацептивы, чаще обнаруживаются  вагинальные инфекции, которые трудно  поддаются терапии.

10. Аменорея. После прекращения  приема пероральных контрацептивов  у 95 % женщин, имевших нормальный  менструальный цикл, он восстанавливается,  но у некоторых процесс нормализации  длится в течение нескольких  месяцев и даже лет.

11. Сосудистые нарушения. Первым  из описанных и наиболее изученным  серьезным нежелательным эффектом  является тромбоэмболия.

11.1 Венозная тромбоэмболия. Возникновение  данного осложнения связано с  эстрогенами и не зависит от  возраста, количества родов в  анамнезе, небольшого избытка массы  и курения. Пониженный венозный  кровоток, пролиферация эндотелия  вен и артерий, повышенная в  результате изменения агрегации  тромбоцитов и фибринолитической  системы свертываемость крови  увеличивают вероятность тромбозов.

11.2 Инфаркт миокарда. Использование  пероральных контрацептивов связано  с небольшим повышением риска  инфаркта миокарда у женщин  с ожирением, диабетом. Риск сильно  повышается у курящих женщин. При приеме пероральных контрацептивов  у некурящих женщин в возрасте 30-39 лет он составляет 4 случая  на 100 000 в год в сравнении со 185 случаями на 100 000 много курящих  женщин в возрасте 40-44 лет в  год.

12. Расстройства желудочно-кишечного  тракта. У женщин, получающих прогестинсодержащие  препараты, зарегестрировано большое  число случаев холестатической  желтухи. Наиболее часто она  наблюдается в течение первых  трех циклов и особенно характерна  для женщин, имеющих в анамнезе  холестатическую желтуху в период  беременности. Через 1-8 недель после  прекращения приема препаратов  желтуха и зуд исчезают.

13. Депрессия. Депрессия, требующая  прекращения приема гормональных  контрацептивов, возникает у 6 % пациенток,  принимающих некоторые из этих  препаратов. [8].

Противопоказания

1. тромбофлебиты и тромбоэмболические  болезни включая и их наличие  в анамнезе

2. сердечнососудистые заболевания

3. рак грудной железы и злокачественные  опухоли репродуктивных органов

4. холестатическая желтуха во  время беременности в анамнезе  синдром Дабина Джонсана

5. болезни печени, в том числе  аденома печени гепатоцеллюлярный  рак цирроз

6. карцинома зндометрия эстрогензависимые  опухоли

7. маточные кровотечения невыясненной  этиологии

8. беременность в том числе  и подозреваемая

9. эпилепсия

10. нарушение функции почек

11. ОК не следует назначать  курящим женщинам в возрасте  старше 35 лет [8].

Полезные эффекты пероральных  контрацептивов

Снижение дозы компонентов пероралыных  контрацептивов значительно уменьшает  вероятность возникновения побочных эффектов, обеспечивая относительно безопасный и удобный метод контрацепции для многих молодых женщин. Снижается  риск возникновения кисты яичников, рака яичников и эндометрия и доброкачественных  опухолей молочных желез. Реже возникают  воспалительные заболевания тазовых  органов и внематочная беременность. Понижается риск развития дефицита железа, дуоденальных язв и ревматоидного  артрита, а также уменьшается  вероятность предменструальных  симптомов, дисменореи и эндометриоза. [3].

Гормональные контрацептивы подразделяются:

1. По дозе эстрогена:

- низкодозированные (содержание  ЕЕ < 35мкг),

- высокодозированные (содержание  ЕЕ > 35мкг).

2. По составу:

2.1 комбинированные ОК:

- монофазные;

- многофазные (двух- и трехфазные);

2.2 чистые прогестагены (мини-пили, депо-препараты, капсулы, вагинальные  кольца).

Каждый вид таблеток комбинированных  двух и трехфазных ОК отличается от других видов таблеток по цвету. Таблетки ОК принимаются ежедневно перед  сном желательно в одни и те же часы интервал между приемами не должен превышать 24 часов.

Монофазные ОК. В этих препаратах доза эстрогена и гестагена постоянная. Наиболее часто используют Ановлар, Марвелон, Дебулен, Овидон, Ригевидон. Монофазные комбинированные ОК принимают  в течении 21 дня с 5го дня менструального цикла затем следует перерыв 7 дней.

Двухфазные комбинированные ОК. Первые 1000 таблеток таких ОК содержат только эстроген. Последующие 11 таблеток содержат и эстрогены и гестагены. Наиболее часто используют препараты: Дивина, Антеовин.