Синтез 2-замещенных бензимидазолов конденсацией фенилендиамина с β-аланином

Бензимидазолы получают конденсацией α-метилглутаминовой кислоты с о-фенилендиамином и 3,4-диаминотолуола методом Филлипс, а также из соответствующих гидантоинов. Выделены были только α-аминокислоты.

При взаимодействии о-фенилендиамина с аспарагиновой кислотой по методу Филлипс получили β-(2-аминобензимидазолил)-аланин и β-(2-аминобензимидазолил)-β-аланин, а также этилен-1,2-бисбензимидазол.

β-(2-аминобензимидазолил)-аланин	β-(2-аминобензимидазолил)-β-аланин
этилен-1,2-бисбензимидазол

 

Образец α-аминокислоты переходит в гидантоин, в то время как β-аминокислотам это не свойственно. Учёными Lawrence A. Cescon, Allan R. Day [19] было доказано, что не конденсируется глицин с о-фенилендиамином при  кипячении в хлороводородной кислоте. Но им удалось осуществить конденсацию гиппуровой кислоты с о-фенилендиамином. Интересно заметить, что β-аланин реагировал быстрее с о-фенилендиамином в 5,5Н. хлороводородной кислоте, чем с глицином или L-(+)-аланином.

Для одноосновных аминокислот можно сделать вывод, что когда аминогруппа находится в β-положении, а не в α-положении, активность усиливается. Однако при увеличении углеродной цепи у α-аминокислот активность снижается.

3. Строение и химические свойства бензимидазолов

Бензимидазол по химическим свойствам напоминает имидазол. Однако между ними имеются существенные различия. Электронная структура бензимидазола иллюстрируется следующей молекулярной диаграммой:

 

 

 

Электронная плотность также смещена в сторону бензольного кольца. Электроноакцепторный характер бензольного кольца в бензимидазоле сказывается на уменьшении основности последнего по сравнению с имидазолом (имидазол pКа=7,03, бензимидазол pКа=5,53) [20].

Бензимидазол нитруется и сульфируется по положению 5(6), хотя величины электронной плотности этих положений близки к значениям электронной плотности в положениии 4(7). Предпочтительность электрофильного замещения по положению 5(6), видимо, определяется стабильностью соответствующего переходного комплекса.

Химические свойства бензимидазолов достаточно хорошо изучены [7]. Им характерны следующие реакции:

1. Замещение водорода в иминогруппе

Алкилирование в положении 1 легко происходит при действии диметилсульфата или йодистых алкилов. Избыток алкилирующего агента приводит к образованию четвертичных бензимидазолиевых солей. Так, при нагревании в запаянной трубке бензимидазола с йодистым этилом при 150-1600С образуется йодистый 1,3-диэтил-бензимидазолий с Тпл = 225-2270С.

 

         ?

 

Цианэтилирование бензимидазола в присутствии основных катализаторов (щёлочи, алкоголяты и др.) приводит к 1-цианэтилбензимидазолу.

 

 

Замещённые в положении 1 бензимидазолы обладают более низкой температурой плавления, что связано с их неспособностью к образованию ассоциированных молекул [7].

2. Окисление без сохранения бензольного кольца

При окислении бензимидазолов в большинстве случаев окисляется бензольное кольцо, а имидазольное остается неизменным [20]. Если бензимидазол обрабатывать перманганатом калия, то бензольное кольцо подвергается окислительному расщеплению и в результате реакции можно выделить небольшие количества имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты [7].

 

3. Восстановление по бензольному кольцу

Ядро имидазола устойчиво к восстановлению. Даже бензольное кольцо в бензимидазоле проявляет некоторую устойчивость к гидрированию. Хартман и Раннизон показали [7], что бензольное кольцо в большинстве бензимидазолов может гидрироваться в присутствии платины в ледяной уксусной кислоте при 80-900С. Например, 2-метилбензимидазол восстанавливается до 2-метилтетрагидробензимидазол:

 

 

4. Реакция аминирования

Это четко выраженная реакция нуклеофильного замещения в имидазольном кольце [20]. Реакция оказывается возможной лишь в том случае, когда водород в группе NH имидазольного кольца замещен на алкильный или арильный радикал. В противном случае при действии аминирующего агента – амида натрия – происходит отщепление водорода, образуется анион бензимидазолия и тогда, естественно, последний не может быть атакован нуклеофильным агентом. Предложена следующая схема аминирования бензимидазола:

5. Замещение в бензольном ядре

В замещенные бензимидазолы в бензольной части вводят заместитель в бензольное ядро ещё до образования бензимидазола. Ван дер Вант получил нитробензимидазол из 4-нитро-о-фенилендиамина и муравьиной кислоты и тем самым установил положение нитрогруппы [21].

 

Нитрование бензимидазола концентрированной азотной и серной кислотами приводит к образованию 5(6)-нитробензимидазола, хотя величины электронной плотности этих положений близки к значениям электронной плотности в положениях 4(7). Электрофильность замещения по положению 5(6) определяется стабильностью переходного комплекса[20].

6. Замещение по атому углерода в имидазольном кольце

Среди ряда реакций, в которых замещение идет только по атому углерода, можно выделить 2-бромирование бензимидазола N-бромсукцинимидом, 2-замещение бензотиазола бромом при 450 оС и 3-нитрование индазола. В основном же электрофильное нитрование и галогенирование может идти только в бензольное кольцо по положениям 5,6 или 7 [9].

 

 

7. Реакции с нуклеофильными реагентами

Единственное положение в бензимидазоле, по которому идёт замещение уходящей группы – это положение в имидазольном кольце.

 

 

Происходит замещение уходящей группы (Cl) на тиольную группу при использовании тиомочевины в качестве нуклеофила [9].

 

4. Методы анализа

Рассмотрены УФ-, ИК-, ЯМР Н1 и 13С, масс-спектры бензимидазола и его производных. Изучение УФ-спектров бензимидазола и его метилзамещённых гомологов показало, что значения молярных коэффициентов погашения у бензимидазолов и его гомологов лежат в очень узкой области. Характеристическое влияние метильных групп в большинстве случаев является аддитивным [22].

Рис.1       2-метилбензимидазол См = 0,855 ∙ 10-4 моль/л, гексан

Наиболее заметное влияние оказывает замещение в положение 5 или 6 (положения 5 и 6, а также 4 и 7 в бензимидазоле эквивалентны). В этом случае замещение сопровождается значительно большим батохромным сдвигом, чем при замещении в любом другом положении. Введение метильной группы в бензимидазол в положение 2 приводит к уменьшению степени разрешения структуры. Это влияние сохраняется в присутствии других характеристических эффектов замещения.

Рис.2        2-метилбензимидазол См = 0,855 ∙ 10-4 моль/л, 0,01Н раствор HCl

Таким образом, для изучения и идентификации метилзамещенных бензимидазолов ощутимые результаты можно получить, применяя кислые, щелочные и нейтральные растворители.

Интересны, на наш взгляд, сведения о некоторых имидазолах и бензимидазолах, имеющих более объемные заместители, чем метильная группа.

Таблица 1 – УФ-спектры поглощения некоторых имидазолов[15]

Соединение	λмакс. и (lg ε)
Имидазол	207 – 208 (3,70)
1-Метилимидазол	212 (3,63)
1-Фенилимидазол	225*; 243; 266*; (3,79; 3,84; 3,27)
2-Фенилимидазол	271 (4,20)
4(5)-Фенилимидазол	257 (4,2)
4,5-Дифенилимидазол	225*; 252; 280 (4,23; 4,00; 4,10)
Бензимидазол	244; 248; 266*; 272; 279; (3,74; 3,73; 3,69; 3,71; 3,73)
Нафт-1,2-имидазол	222; 240; 273; 279; 313; 319; 326 (4,54; 4,57; 3,63; 3,65; 3,46; 3,38; 3,54)
Нафт-2,3-имидазол	235; 317; 327; 342 (4,79; 3,83; 3,88; 3,74)
*Перегиб.

 

Коротковолновую полосу поглощения бензимидазола (244—248 mμ) относят к электронным переходам, локализованным в имидазольном кольце молекулы, а длинноволновое поглощение связывают со смещенной S-полосой бензола (λмакс. 255 mμ). В спектре бензимидазола, как и в спектрах других бензазолов, отсутствует полоса поглощения, отвечающая взаимодействию конденсированного бензольного и гетероциклического колец [15].

Для самого бензимидазола характерно поглощение (таблица 2) [23]:

Соединение	νmax, см-1	λmax, нм	εmax	Растворитель
Бензимидазол	49700 41000 35800	201 244 279	41500 5500 6500	Этиловый спирт

 

В случае идентификации производных бензимидазола с помощью ИК-спектроскопии структуру полученных соединений подтверждают путем соотнесения характеристических полос поглощения вводимых функциональных групп по сравнению со спектрами исходных незамещенных бензимидазолов.

ИК спектр бензимидазола и его 2-замещенных характеризуется серией сильных полос поглощения в областях 760—880 см-1(имидазольное ядро), 1500—1620 см-1 (ароматические С—С и С—N-связи) и 2200—3600 см-1 (ассоциированная NH-связь). Наибольший интерес вызывает сильное поглощение в области 2200—3600 см-1, которое связывают с образованием межмолекулярных водородных связей типа N…H—Ν или возникновением иммониевой структуры N+—Н [15].

В последние годы для определения строения органических соединений изданы таблицы спектральных данных [24], где можно найти сведения о ЯМР бензимидазола:

Химические сдвиги ядер 13С (δ в м.д. относительно ТМС)

Химические сдвиги ядер 1Н (δ в м.д. относительно ТМС, |J| в Гц)

 

	5Jab, 6Jac, 6Jad, 5Jae : 0
	3Jbc, 3Jde  8,2
	4Jbd , 4Jce  1,4
	5Jbe  0,7
	3Jcd  7,1

 

Интересна, на наш взгляд, информация о 2-метилбензимидазоле [16], предоставленная Терениным В. И.:

Однако эти результаты нуждаются в уточнении, т.к. не совпадают с вышепредставленными.

5. Роль бензимидазолов

Бензимидазольная система входит в состав многих физиологически активных веществ, в том числе витамина В12, участвующего в биосинтезе метионина, влияющего на углеводный и жировой обмен, а также на кроветворение.

Именно бензимидазольная система входит в состав соединений, обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью, средств, используемых в ветеринарии, фунгицидов и т. д.[12, 18]. Особое место занимают некоторые производные бензимидазола:

• Конденсированные производные бензимидазола – это новый класс антитромбогенных средств[25].
• Бензимидазол обладает анальгетическими свойствами [26].
• Производные бензимидазола - блокаторы протонного насоса и занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол)[27].
• Производные бензимидазола – ингибиторы протонной помпы париетальных клеток (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) – самый мощный класс антисекреторных препаратов, революционизировавших терапию гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, синдрома Золлингера–Эллисона [10].
• Производные бензимидазола в эксперименте после черепно-мозговой травмы способствуют быстрому восстановлению нарушенной структуры индивидуального поведения различных по чувствительности к гипоксии животных, препятствуют чрезмерной активации процессов перекисного окисления липидов в головном мозге. Это обусловливает возможность их использования для коррекции свободнорадикальных процессов и психопатологических проявлений при посттравматических церебрастениях [28].