Метод обратного осмоса для получения воды для инъекций

Министерство Здравоохранения и Социального Развития РФ

ГОУ ВПО Санкт-Петербургская Государственная

Химико-Фармацевтическая Академия

Кафедра промышленной технологии

Лекарственных препаратов

Курсовая работа по теме

«Вода для инъекций. Методы получения. Требования GMP к получению и хранению воды для инъекций»

Выполнила: студент 4 курса 373 гр.

Блинов Т.И.

Проверила: Козлова А.В.

Санкт-Петербург

2011г.

Оглавление

1.      Введение              3

2.      Требования нормативной документации

к воде для инъекций              4

2.1 Требования ФС 42-2620-97              4

2.2 Выдержки из требований GМР к производству воды

для инъекций               5

     2.2.1 Подготовка воды              5

     2.2.2 Технологический процесс              6

     2.2.3 Оборудование              6

3.      Схемы получения воды для инъекций              7

3.1 Дистилляция              7

3.2 Мембранные методы очистки              13

     3.2.1 Общие сведения о мембранных методах              13

     3.2.2 Аппараты, работающие по принципу мембранной очистки              15

4.      Хранение воды для инъекций (ВДИ) в режиме

рециркуляции по  требованиям GMP              17

5.      Заключение              19

Список используемой литературы              20

1.ВВЕДЕНИЕ

Жизнедеятельность человека неразрывно связана с различными факторами окружающей среды, одним из которых является вода. От химического и микробиологического состава воды в значительной мере зависит здоровье человека.

Нельзя недооценить роль и важность воды, используемой для производства и изготовления лекарственных препаратов, которые необходимы для восстановления и поддержания нормальной жизнедеятельности человека.

[С целью обеспечения выпуска лекарственных препаратов гарантированного качества и повышения их конкурентоспособности на мировом рынке в производственную практику отечественной фармацевтической промышленности с 1998 г. введены правила GMP (Good Manufacturing Practice) - Правила надлежащего производства (ОСТ 42-510-98). В основе правил лежит принципиально новый подход к обеспечению качества лекарственных препаратов, при котором объектом контроля наряду с готовой продукцией становится сам процесс производства.](6) Должное внимание в рамках GMP уделяется контролю качества воды для инъекций.

Вода для инъекций применяется при приготовлении лекарственных форм в качестве растворителя инъекционных и инфузионных препаратов, обеспечивая оптимальные условия для совместимости и эффективности субстратов и воды, а также для конечного ополаскивания посуды и оборудования перед стерилизацией.

В данной курсовой работе будут рассмотрены следующие вопросы:

       Требования, предъявляемые к воде для инъекций;

       Схемы получения воды для инъекций с детальным рассмотрением принципов действия аквадистилляторов различной конструкции;

       Мембранные методы получения высокоочищенной воды для инъекций;

      Хранение воды для инъекций.

2.ТРЕБОВАНИЯ НОРМАТИВНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ К ВОДЕ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

2.1 ТРЕБОВАНИЯ ФС 42-2620-97

[Aqua pro injectionibus – бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.

pH от 5,0 до 7,0

Сухой остаток не должен превышать 0,001%

Отсутствие CO2, восстанавливающих веществ, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжёлых металлов.

NH3 не более 2*10-5%.

Микробиологическая чистота: не более 100 микроорганизмов в 1мл при отсутсвтии бактерий сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Aqua pro injectionibus должна быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.] (4)

Примечание. [Пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липополисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов и могут иметь разные размеры и форму:

-  агрегаты с кальцием или магнием в виде пузырьков диаметром около 0,1 мкм;

- мицеллы, не проходящие через фильтр, комплексы малых размеров (молекулярные массы соответственно 1000000 и 2000000).

Фосфолипидная часть сообщает комплексам отрицательный заряд, поэтому они адсорбируются на положительно заряженных поверхностях фильтрующих перегородок. Введение их в организм в дозе 1 мкг вызывает лихорадку через 30—60 мин, что объясняется стимулированием лейкоцитов к выделению эндогенных пирогенов и повышением синтеза простагландинов. Липополисахариды термостойки и разрушаются только при температуре 250—300 °С в течение 1—2 ч.] (5)

Использование и хранение.

       [Используют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5°С до 10°С или от 80°С до 95°С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 ч. На этикетке емкостей для сбора и хранения воды для инъекций должно быть обозначено, что содержимое, не простерилизовано.](4)

2.2 ВЫДЕРЖКИ ИЗ ТРЕБОВАНИЙ GМР (ГОСТ Р 52249-2009) К ПРОИЗВОДСТВУ ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

2.2.1 Подготовка воды

(часть II "Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым в качестве исходных материалов")

         [4.30.    Вода,    используемая    при    производстве    АФС    (активных

фармацевтических субстанций), должна соответствовать своему назначению, что должно быть подтверждено документально.

4.31.        За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать требованиям действующих стандартов, предъявляемым к питьевой воде.

4.32.        Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию эндотоксинов в воде.

4.33.        Следует проводить аттестацию процесса подготовки воды определенного качества, используемой в технологическом процессе, и контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов действия.

4.34.        Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств (или их производитель заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки, должна быть проверена на общее число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.] (1)

2.2.2 Технологический процесс

(Приложение 1 "Производство стерильных лекарственных средств")

          [59. Получение воды требуемого качества должно предусматриваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше 70°С.

72. Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.](1)

2.2.3 Оборудование

(Часть I "Основные требования")

         [3.43.Трубопроводы   для   воды   очищенной   и   воды   для   инъекций (дистиллированной,  деионизованной и других видов воды) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны пределы микробного загрязнения и принимаемые меры в случае их превышения.](1)

3.СХЕМЫ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

               Вода для инъекционных растворов получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Используются также мембранные методы.

Схема 1 заключается в одном процессе - дистилляции. Выбор схемы является наилучшим. Дистилляция, как метод получения воды для инъекций рекомендуется всеми международными организациями, курирующими производство лекарственных средств.

Схема 2 включает процесс обратного осмоса. Можно получить систему получения воды для инъекций из водопроводной воды. На практике это реализуется в использовании двухступенчатой установки обратного осмоса. Получение воды для инъекций методом обратного осмоса не требует больших капитальных затрат. Недостатками этого метода является продолжительность времени обработки воды, высокие требования к мембранам и большие отходы воды.

Схема 3 включает комплекс процессов: деионизация, фильтрация через фильтр с диаметром отверстий 0,22 мкм.

3.1 ДИСТИЛЛЯЦИЯ

Основные узлы аквадистилляторов:

1.             Испаритель

2.             Конденсатор

3.             Сборник

   [ Пирогенные свойства дистиллят приобретает в результате переброса капельной фазы, содержащей пирогенные вещества из испарителя в конденсатор  и  сборник.   При  кипении  воды  в  испарителе  происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. В первом случае в пристенном слое зоны нагревания испарителя при кипении образуются пузырьки пара, которые вырываясь из жидкости, увлекают ее за собой в виде тончайшей пленки и превращаются в мельчайшие капельки. Поверхностное парообразование не дает выброса капель. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята является применение пленочных испа­рителей.

В установках, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Целесообразно регулировать обогрев, обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования. Неравномерный и интенсивный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Удаление из воды солей, ПАВ и других соединений также уменьшает пенообразование и, следовательно, выделение капель воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.

Подготовка воды включает:

1. осаждение кальция и магния гидрокарбонатов с помощью кальция гидроксида.

2. осаждение кальция и магния сульфатов и хлоридов — натрия карбонатом.

Для коагуляции коллоидных примесей используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. Эти соединения связывают и аммиак. Многие органические вещества и микроорганизмы разрушаются обработкой калия перманганатом в концентрации 25 мг на 1 л воды. Наиболее полное удаление примесей в воде достигается с помощью ионного обмена катионитами КУ-1, КУ-2, КУ-23 и анионитами ЭДЭ-1ОП, АВ-171.

В аквадистилляторах предусматривается удаление капельной фазы разными способами. Так, например, в верхней части испарителя и в месте его соединения с паропроводом укрепляются отбойники (брызгоулавливатели), которые меняют направление движения капель и они, ударяясь о влажную поверхность отбойников, стекают вниз. На пути от испарителя в конденсатор многократно меняется направление, скорость движения и давление пара в результате его перехода из цилиндрической части малого диаметра в емкость большого диаметра. Капли воды теряют скорость и при этом выводятся из парового потока. Большое внимание уделяется созданию достаточной высоты парового пространства, чтобы основная масса капель, не преодолев большого расстояния, укрупнялась и оседала в испарителе. Эффективно отделение капельной фазы в центробежном поле в дистилляторах «Финн-аква». С этой целью с помощью специальных направляющих создается спиралеобразное вращательное движение потока пара с большой скоростью. Возникающая центробежная сила прижимает капли к влажным стенкам аппарата и они стекают в нижнюю часть испарителя. В термокомпрессионных установках испарение производится внутри тонких обогреваемых трубок. Капли, продвигаясь вверх, соприкасаются с нагретой стенкой трубок и испаряются. В дистилляторах «Вапоникс» США эффективно сочетается несколько способов: резкое изменение скорости потока пара, его фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле. В трехступенчатом горизонтальном дистилляторе Мариупольского завода технологического оборудования сочетается большая высота парового пространства и прохождение пара через слой проточной воды апирогенной в барботажной ситчатой тарелке.

Традиционные конструкции конденсаторов-холодильников имеют существенные недостатки, так как в них происходит смешивание и растворение газов и летучих компонентов, выделяющихся из воды при перегонке, и в зоне охлаждения конденсата возможно размножение микроорганизмов. Для устранения этих недостатков в конденсаторах новой конструкции пар подается не сверху, а снизу, при этом он конденсируется в нижней части, а газы и другие примеси поднимаются в верхнюю часть и удаляются. В этих конденсаторах дистиллят охлаждается до температуры 80—95 °С, что предотвращает рост микроорганизмов.