Фармакотерапия болевого синдрома

 

Влияние НПВС на эффект других препаратов.

По Brooks P. M., Day R. O., 1991 с дополнениями.

 

Препарат	НПВС	Действие		Рекомендации
Фармакокинетическое взаимодействие
Непрямые антикоагулянты	Фенилбутазон Оксифенбутазон	Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта	Избегать этих НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль
	Все, особенно аспирин	Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта	Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль
Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины)	Фенилбутазон Оксифенбутазон	Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта	Иэбегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови
Дигоксин	Все	Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрациив крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно.	Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатинина и концентрацию дигоксина в крови.
Антибиотики- аминогликозиды	Все	Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повыщение их концентрации в крови	Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови
Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы)	Все	Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействия с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается)	Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках между циклами химиотерапии
Препараты лития	Все (в меньшей степени - аспирин, сулиндак)	Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности	Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови
Фенитоин	Фенилбутазон Оксифенбутазон	Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности	Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови
Фармакодинамическое взаимодействие
Антигипертенэивные препараты Бета-блокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент)	В наибольшей степени - индометацин, фенилбутазон. В наименьшей - сулиндак.	Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (эадержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция)			Использовать сулиндак и, по возможности, избегать другтх НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензив-ной терапии.
Диуретики	В наибольшей степени - индометацин, фенилбутазон. В наименьшей - сулиндак.	Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности			Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента
Непрямые антикоагулянты	Все	Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов			Избегать НПВС, если возможно
Комбинация повышенного риска
Диуретики
Все	Все (в меньшей степени - сулиндак)	Повышенный риск развития почечной недостаточности			Избегать таких комбинаций, если возможно
Триамтерен	Индометацин	Высокий риск развития острой почечной недостаточности			Комбинация противопоказана
Все калийсберегающие	Все	Высокий риск развития гиперкалиемии			Избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме

 

НПВC в комбинации с антацидными средствами и средствами, стимулирующими моторику ЖКТ

Большинство НПВC принадлежит к производным органических кислот, всасывание которых тормозят как сама пищевая масса, так и антациды. Кроме ухудшения всасывания они повышают почечный клиренс НПВС, снижают их концентрацию в плазме за счет повышения рН мочи. Поэтому сопутствующее назначение антацидов (особенно алюминийсодержащих) может потребовать увеличения дозы НПВС. Исключение составляют новые НПВC (набуметон и нимесулид), на действие которых антациды не влияют. Всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте также ослабляется холестирамином. Поэтому между приёмами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов.

Препараты, ускоряющие опорожнение желудка (церукал, домперидон), наоборот, повышают скорость всасывания НПВC. Это положительное взаимодействие может быть использовано при мигрени, так как обезболивающее действие НПВС в данном случае является неудовлетворительным вследствие сопутствующего замедления опорожнения желудка и связанной с этим задержкой всасывания обезболивающих средств. Введение церукала с одной стороны предотвращает тошноту и рвоту, сопутствующую мигрени; с другой - ускоряет всасывание НПВС, чем восстанавливает их обезболивающее действие. Натрия бикарбонат также усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте.

НПВС и опиаты

Между анальгетическим действием опиатов и НПВС может проявляться синергизм. В терминальной стадии онкозаболеваний назначение НПВС часто позволяет применять меньшие дозы опиатов и способствует замедлению развития привыкания.

НПВС и седативные средства

Седативные препараты усиливают анальгезирующий эффект НПВС.

НПВС и другие противовоспалительные препараты

Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины).

Комбинированное использование НПВС

В клинической практике с целью усиления противовоспалительного и анальгетического действия иногда прибегают к комбинированному применению двух и более НПВС. В большинстве случаев это является необоснованным по следующим причинам:

- эффективность таких  комбинаций объективно не доказана;

- в ряде подобных случаев  отмечается снижение концентрации  препаратов в крови (например, аспирин снижает конценрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведёт к ослаблению эффекта;

- возрастает опасность  развития нежелательных реакций.

Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВС, когда при суммировании обезболивающего эффекта не усиливается отрицатеьное воздействие на ЖКТ. Допустимо также назначение быстровсасывающихся препаратов короткого действия утром и днём, а длительнодействующих - вечером (например, при ревматоидном артрите с выраженной утренней скованностью).

Из представленного материала следует, что НПВС составляют группу препаратов, относительно часто входящих во взаимодействие с препаратами других групп, что следует учитывать в различных клинических ситуациях. Угрозу отрицательных последствий взаимодействия можно значительно снизить, рационализируя терапию назначением менее токсичных НПВС, сокращая до минимума продолжительность одновременного применения препаратов, строго контролируя выраженность побочных эффектов.

Не существует одного какого-либо самого лучшего НПВС. Для каждого больного надо подбирать тот препарат, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Этот препарат не рекомендуется менять до тех пор, пока он проявляет свое действие, и пока нет побочных явлений.

 

 

Наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики (препараты группы морфина, опиаты) действуют на ЦНС, ослабляя ощущение боли и изменяя эмоциональное отношение к болевым ощущениям. Наркотическими их называют потому, что при повторных введениях к ним развивается физическое и психическое пристрастие (зависимость) — наркомания.

 

Классификация наркотических анальгетиков:

 

• Производные алкалоидов опия (морфин, омнопон, кодеин, этилморфина гидрохлорид).
• Производные дифенилпиперидина (промедол, фентанил).
• Производные дефинметана (дипидолор).
• Производные бензоморфина (пентазоцин, ликсир).
• Разнообразные по химической природе вещества: трамал, деларин, нальбуфил, имодиум.

 Морфин. Если в формуле  морфина заменить метильную группу  на этильную группу, то получится налорфин - антагонист морфина. Если же в этой формуле разорвать кислородный мостик получается препарат - апоморфин - оказывающий центральный рвотный эффект. Гидроксилы в формуле морфина оказывают влияние на кашлевой центр, если 1 гидроксил убрать, то получится препарат кодеин, не оказывающий центральных эффектов, кроме влияния на кашлевой центр. Таким образом, можно моделировать как способность препарата вызывать эйфорию, так и влияние на кашлевой центр.

 

Механизмы анальгетического действия наркотиков

 

Влияние на передачу болевого импульса, которая происходит на уровне желатинозной субстанции задние рогов спинного мозга по специфическому болевому пути: tractus spinothalamicus. Влияние  на центральные  области среднего и промежуточного мозга. Нарушение передачи межцентральных взаимодействий: между ретикулярными ядрами, промежуточным мозгом, черной субстанцией. Под влиянием морфина происходит нарушение суммации болевого импульса. В таламусе, который является  коллектором боли происходит суммация болевых импульсов. Если ввести наркотик и нанести одиночный болевой раздражитель (одиночный укол), то организм ощущает такую боль и реагирует. Поэтому морфин действует только при устранении множественного потока болевых импульсов с размозженной поверхности, с раны, который требует суммации.

 Влияние на лимбический  отдел мозга, где происходит эмоциональное  восприятие. Нарушается межцентральные  взаимоотношения и нарушается  эмоциональная и психическая  оценка боли, устраняется страх, ужас. Во всех этих путях передачи, интеграции оценки боли медиаторами являются специфические пептиды - эндорфины и энкефалины, они обеспечивают эффект обезболивания, связываясь с опиатными рецепторами. Увеличение медиаторов (агонистический эффект) приводит к торможению, уменьшению боли.

 Морфин является агонистом опиатных рецепторов повторяя эффект эндорфинов, энкефалинов, и способствует выбросу эндорфинов из пресинаптической мембраны,  то есть и у морфина есть  непрямое действие. Эндорфины и энкефалины разрушаются ферментом энкефалиназой. Непрямой эффект морфина связан с угнетением энкефалиназы. Есть различные виды опиатных рецепторов: мю, каппа, дельта, сигма. Мю-рецепторы объясняют следующие эффекты наркотиков - супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания, физическую зависимость. Через каппа-рецептороы - реализуется спинальная анальгезия, миоз, седативные эффекты. Опиатные рецепторы находятся на путях проведения боли, но не только - также во многих нервных окончаниях, в афферентных окончаниях, в кишечнике (лоперамид ил иммодиум действует как раз на опиатные рецепторы кишечника, применяется при поносе).

 Одной  из задач современной фармакологии является создание анестетических препаратов, которые бы больше влияли на каппа, а не на мю-рецепторы (то есть меньше вызывали физическую зависимость и угнетение дыхания).

 Морфин является агонистом  опиатных рецепторов, он устраняет  явления абстиненции, а налорфин  является агонистом-антагонистом, поэтому  на абстинентный синдром он  моет влиять, а может не влиять. Полным антагонистом - антидотом  морфина является налоксон, может применяться при остром отравлении  морфином, у наркомана будет провоцировать абстиненцию.

 Центральные эффекты  морфина: на кору, подкорку и на  уровне спинного мозга, морфин  действует на эти центры мозаично. Кора: центры удовольствия, радости активизируются введением наркотика, а центры неудовольствия, переживаний угнетаются. Создается состояние блаженства, отрешенности, отсутствие проблем. За счет этого формируется психическая зависимость. Сон при введении морфина красочный, радужный со сновидениями. Действие на подкорку - морфин возбуждает центр вагуса и центр глазодвигательного нерва. Угнетает дыхательный и кашлевой центр. На рвотный центр действует в 50% случаев. На сосуды морфин и его аналоги действуют в токсических дозах, угнетают сосудодвигательный центр, снижая АД (морфиновый шок). Действие на гипоталамус проявляется в снижении температуры, повышением продукции пролактина (соматотропного гормона), снижение гонадотропина и андрогена, угнетении полового поведения, повышение сахара в крови, гистаминоблокатор. Морфин действует мозаично на функции спинного мозга. Кожный рефлекс сохранен, даже усилен.

  Периферические эффекты  морфина связаны с центральными. Самым главным периферическим  эффектом морфина является спазмогенный: повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевыводящих путей, желчевыводящих путей (могут использоваться свечи с экстрактом опия при поносах). Засчет влияния вагуса наблюдается брадикардия, сужение зрачка, бронхоспазм.

  

Показания к применению наркотиков

 

1. Для устранения боли у онкологических больных.
2. В послеоперационный период для устранения болевого синдрома, предупреждения шока.
3. При инфаркте миокарда (в предынфарктном состоянии) и при травматическом шоке.
4. При кашле рефлекторного характера, если у больного травма грудной клетки.
5. Для обезболивания родов.
6. При коликах - почечной - промедол (так как он не влияет на тонус мочевыводящих путей), при желчной колике - ликсир. Кодеин можно использовать как противокашлевое средство, если имеет место сухой изнурительный кашель при коклюше, при тяжелой форме бронхита или пневмонии.

 

Противопоказания к назначению наркотиков

 

1. Расстройства дыхания, угнетение дыхания.
2. Повышение внутричерепного давления, потому что морфин повышает внутричерепное давление, может спровоцировать эпилепсию.
3. Противопоказано назначение наркотиков детям до 2 лет. Это связано с тем, что у детей физиологическая функция дыхательного центра формируется к 3-5 года, и возможно при использовании наркотиков получить паралич дыхательного центра и смерть, так как его действие на дыхательный центр практически отсутствует.