Стероидные гормоны. Сердечные гликозиды

2.3 Производные стероидных гормонов

Производные стероидных гормонов получают путем структурных изменений в молекуле взятого за основу стероида. Таким образом, получают стероиды имеющие высокую степень сродства с взятым за основу стероидом, но с измененными в нужную сторону параметрами.

Алкилированием называется введение в молекулы соединений алкила, например, метила CH₃ (метилирование) или этила С₂Н₅ (этилирование). Большинство оральных стероидов алкилированы по 17-альфа: в 17-ом положении молекулы присоединена метиловая группа (СН₃), что предохраняет стероид от быстрого разрушения в печени (при этом оказывая токсичное действие на нее), увеличивая период полураспада стероида до нескольких часов.

В зависимости от характера биологической активности производные стероидных гормонов разделяют на три группы: кортикоидные (кортикостероиды), анаболические андрогенные (анаболические андрогенные стероиды) и эстрогенные стероидные гормоны. Однако в организме, многие производные стероидных гормонов подвережены ферментативным реакциям в стероидпродуцирующих тканях, и могут превращаться в другие стероидные гормоны, являясь в этом случае одновременно и прогормонами (прекурсорами).

Различные производные стероидных гормонов могут применяться перорально (в виде таблеток или капсул), в виде внутримышечных инъекций, а также в виде мазей (кремов или гелей) и ингаляционно (в виде спреев)[3].

 

       3. Андрогенные гормоны

3.1 Тестостерона пропионат (Testosteronum рropionicum)

Δ⁴-андростен-3-он-17-ол-17-пропионат. С₂₂Н₃₂О₃. М = 314,50

 

                                                               (2)       

Синонимы: Homosteron, Perandren, Testoviron и др.

Тестостерон-пропионат - белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 123-158°С, нерастворим в воде, растворяется в спирте, эфире, растительных маслах; удельный показатель поглощения при длине волны 241 ммк не ниже 465ммк (с = 0,001, 95% спирт).

Чистоту препарата определяют по отсутствию потери в весе при высушивании и прокаливании.

  Фармакологическое действие: андрогенное средство, оказывает также анаболическое действие. В клетках-мишенях (кожа, предстательная железа, семенные пузырьки, эпидидимус) восстанавливается 5-альфа-редуктазой до 5-альфа-дигидротестостерона, который специфически взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток и проникает в ядро. В некоторых тканях (в т.ч. в гипоталамусе) превращается в эстрадиол. У мужчин стимулирует развитие и деятельность гонад, предстательной железы, семенных пузырьков, формирование вторичных мужских признаков (рост, низкий голос, рост бороды и усов), повышает либидо и потенцию; опосредованно, через ЦНС, влияет на половое поведение. Уменьшает отложение жира и выведение микроэлементов. Подавляет выработку и высвобождение гипофизом ЛГ и ФСГ. Обладает анаболическими эффектами: участвует в росте скелета, увеличивает массу скелетной мускулатуры; вызывает задержку азота, фосфора, K⁺, серы, необходимых для синтеза белка.

  Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая и суточная дозы - 0,05 г. Применяется при половом недоразвитии, мужском климактерии, нервных расстройствах по 0,025 г; у женщин - при нервных расстройствах, опухолях молочной железы, маточных кровотечениях и др. по 0,005-0,01 г.

Выпускают в виде 1,2,5 и 5%-ного раствора в масле (в ампулах)[9,15].

3.2 Метилтестостерон (Меthyltеstostеrоnum)

17-α-метилтестостерон. 17-α-метил –Δ⁴-андростен-3-он-17-ол. С₂₀Н₃₀О₂.

 М = 302,4

                                                                 (3)

                                              

Синонимы: Androral, Oraviron, Testoral.

17-Метилтестостерон — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 161—167°, без запаха, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, ацетоне, мало растворим в растительных маслах. Удельный показатель поглощения от 520 до 540 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при длине волны 240 ммк. На воздухе слегка гигроскопичен.

Чистоту препарата определяют по потере в весе (не более 1,5%) при высушивании до постоянного веса при 100—105° и отсутствии сульфатной золы (не более 0,1%).

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, защищенных от действия света.

Высшая разовая доза - 0,05 г, суточная - 0,1 г.

Применяют при половом недоразвитии и функциональных нарушениях половой сферы, а также при маточных кровотечениях в предклимактерическом и климактерическом периодах. Для большего эффекта действия рекомендуют сублингвальное применение; таблетку метилтестостерона задерживают под языком до полного рассасывания.

Выпускают в таблетках по 0,005 г[9,15].

 

3.3 Метиландростендиол (Methylandrostendiolum)

17-α-метил-Δ⁵-андростен-3β-17β-диол. С₂₀Н₃₂О₂. М = 304,48.

 

                                                          (4)

 

Синонимы: Androdiol, Metandiol, Notandron, Testodiol и др.

17-Метиландростендиол — белый кристаллический порошок. Не растворим в воде и мало в спирте, растворяется в хлороформе, пиридине и кипящем метиловом спирте, т. пл. 202-206⁰С.

Чистоту препарата определяют по отсутствию кетостероидов (0,002 г препарата растворяют в 1 мл 95%-ногоспирта и прибавляют 1 мл 95%-ного раствора м-динитробензола и 1 мл 15%-ного раствора едкого натрия - спустя 1 ч раствор не должен быть темнее смеси 1 мл 95%-ного спирта с теми же реактивами).

Хранят с предосторожностью (список Б), в сухом месте, защищенном от действия света.

Применяют сублингвально для усиления белкового анаболизма у реконвалесцентов после тяжелых травм, операций, инфекционных и других заболеваний по 0,025 - 0,05 г на прием в виде таблеток. Обладая значительно меньшей андрогенной активностью, нежели метилтестостерон, препарат может применяться и в женской практике с целью повышения анаболизма, а также для уменьшения активности фолликулярного гормона в климактерическом периоде (и при раке молочной железы).

При длительном применении иногда наблюдается усиленный рост волос на лице и туловище и увеличение сальности кожи[9,15].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

        4. Эстрогенные гормоны

 

Фармакокинетика эстрогенов. Эстрогены можно вводить как перорально, так и парентеральными путями (интравагинально в виде гелей и суппозиториев, внутримышечно в виде масляных растворов и трансдермально в виде специальных кремов и пластырей). При пероральном введении эстрогены подвергаются пресистемной элиминации: после всасывания они с током крови поступают в печень, где частично превращаются в эстрон и эстриол, а также в их конъюгаты, которые экскретируются в желчь. Однако, после того, как желчь выделяется в кишечник часть конъюгатов подвергается гидролизу и освободившиеся эстрогены вновь реабсорбируются. Таким образом, при пероральном введении эстрогенов имеет место сочетание их пресистемной элиминации и энтерогепатической циркуляции. При этом следует помнить, что постоянный перенос эстрогенов через печень будет способствовать проявлению их влияния на этот орган.

При иных путях введения пресистемная элиминация эстрогенов не выражена, но энтерогепатическая их циркуляция протекает в той же мере, что и при энтеральном введении.

В крови эстрогены связываются  с так называемым сексглобулином (a₂-глобулином) и альбумином в транспортную форму. Такие связанные фракции эстрогенов фармакологически неактивны и биологическое действие оказывает только их свободная фракция[19].

4.1 Эстрон (Oestronum)

3-окси-эстра-1,3,5(10) триен-17-он

Синоним: Фолликулин

 

                                                   (5)                                

Характеристика. Белое кристаллическое вещество. Практически нерастворимо в воде, растворимо в спирте, эфире, маслах.

Фармакология. Эстрон является естественным фолликулярным гормоном, необходимым для нормального развития женского организма. Он начинает вырабатываться в яичниках с наступлением периода полового созревания и образуется в созревающих фолликулах до наступления климактерического периода. Вместе с гормоном желтого тела- гестагенон фолликулярный гормон участвует в осуществлении менструального цикла. Оба гормона необходимы для осуществления функции деторождения.

Эстрон  применяют при патологических состояниях, связанных с недостаточной функцией яичников: при первичной и вторичной  аменорее, вторичной половой недостаточности, гипоплазии полового аппетита, при  климактерических расстройствах, бесплодии, слабости родовой деятельности, переношенной беременности и др.

Эстроген  оказывает гипохолестеринемическое  действие, уменьшает коэффициент холестерин - фосфолипиды, повышают соединение в крови липопротеидов. Их применение для лечения и профилактики атеросклероза затруднено, так как при длительном применении у мужчин возникают явления феминизации, а у женщин возникают пролиферативные изменения в эндометрии и маточные кровотечения.

Активность  эстрона определяют биологическим методом по его способности вызывать течку у кастрированных самок (свиней и крыс). В 1мг содержится 10000ЕД.

Применение эстрогенных препаратов необходимо проводить под тщательным наблюдением врача. Длительное использование может привести к развитию маточных кровотечений, гиперплазии эндометрия, развитию опухолей эндометрия.

Эстрогенные препараты противопоказаны женщинам при злокачественных и добросовестных новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов, при мастопатии, склонности к маточным кровотечениям, а также в гиперэстрогенной фазе климатического периода.

Форма выпуска: 0,05 и 0,1 масляный раствор в ампулах по 1 мл.      

Хранение: в прохладном, защищенном от света месте[12,17].

 

 

4.2 Этинилэстрадиол (Aethinyloestradiolum)

альфа этинилэстратриен-1,3,5(10) диол- 3,17 бетта

 

                                                     (6)                       

 

Синоним: Ethinylestradid, Microfollin forte

Характеристика. Белый или кремовато-белый  мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте и растительных маслах.

Фармакология. По строению и действию этинилэстрадиол близок к эстрадиолу. Химически отличается от эстрадиола включением этилового радикала (-C=CH) в положении С₁₇, что приводит значительному усилению активности и сохранению эффекта при приеме препарата внутрь.

Дозы  препарата и длительность применения следует индивидуализировать в  зависимости от характера заболевания  и эффективности лечения. При  гипогонадизме и аменорее этинилэстрадиол назначают по 20-100 мг/сут в виде 20 дневного цикла с последующим 5-7 дневным перерывом, во время которого назначают гестагены.

Для устранения нервно-сосудистых расстройств  при эстрогенной недостаточности  препарат назначают по 0,01-0,02 мг в  день в течении 10-15 дней, курс лечения необходимо повторить.

Этинилэстрадиол применяют при лечении рака предстательной железы и рака молочной железы, при этом доза возрастает до 3 мг в день, курс лечения длительный. При больших дозах этинилэстрадиол вызывает тошноту, рвоту, головокружение.

Форма выпуска: по 0,01 и 0,05 мг.

Хранение: списка Б, в защищенном от света месте[12,15].

 

 

4.3 Эстрадиола валерат (Estradiol valerate)

Эстрадиола 17бета-валерат

 

                                   (7)

 

Синонимы: Proginova. Premarine

Характеристика. Эстрадиола валерат является эфиром природного эстрогена эстрадиола[2].

Фармакология. Монопрепараты эстрадиола широко применяются для лечения первичного гипогонадиума и аненореи (по 2-4 мг/сут). В виде 21 дневных циклов с недельными перерывами во время которых назначают гестагены.

Форма выпуска: таблетки по 0,6 и 1,2 мг; драже по 2 мг.

Эстрадиола валарат применяется в комбинированных эстроген-гестрогенных препаратах, для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в перименопаузе и постменопаузе[18].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

       5. Гестагенные гормоны

5.1 Прогестерон (Progesteronum)

4-прегнен-3,20-дион. С₂₁Н₃₀О₂. М = 314,47.

 

                                                     (8)            

Синонимы: Lutocyclin, Progestin, Progeston, Proluton и др.

Прогестерон - белый кристаллический порошок, т. пл. 127-129°, удельный показатель поглощения 515 (0,001, 95%-ный спирт при к = 241 ммк), не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе, мало растворим в растительных маслах.

Количественное определение прогестерона производят весовым путем, в виде 2,4-динитрофенилгидразона, получаемого кипячением препарата с реагентом в спиртовом растворе. После кипячения его с концентрированной соляной кислотой осадок отфильтровывают, промывают 0,5 н. раствором соляной кислоты, спиртом и высушивают при 100°С до постоянного веса. Вес осадка, умноженный на 0,466, соответствует количеству прогестерона.

       Содержание прогестерона в препарате должно быть не менее 98,5%. Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте[6].

Фармакология. При любых способах введения быстро абсорбируется. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 1-3 часа, при нитровании аппликации через2-6 часов. Степень связывания с белками плазмы около 90%. В печени превращается в 3-альфа, 5-бета-прегиан-диол. Экскретируется с мочой в виде глюкуронидов и прегнандиола.

Противопоказания. Гиперчувствительность, опухоли груди и репродуктивных органов, нарушение функции печени, вагинальные кровотечения, склонность к тромбозам.

Ограничения к применению. Бронхиальная астма, сердечная  недостаточность, гипертензия, нарушение  функции почек, заболевание ЦНС, сахарный диабет, внематочная беременность, кормление грудью.

Побочные  действия. При приеме внутрь: сонливость и головокружение, расстройства менструального цикла.

Инъекции: тромбоэмболия, апатия, холестатический гепатит, нарушение зрения, изменение массы тела, отеки, увеличение молочных желез, аллергические реакции.

Форма выпуска. 1%, 2,5% растворы (10 и 25 мг) в масле в ампулах по 1 мл[9].

 

 

5.2 Оксипрогестерона капронат (Oxyprogesteroni caproas)

Прегнен-4-ол-17 альфа-диона-3,20 капронат

 

                                 (9)