Стероидные гормоны. Сердечные гликозиды

Синонимы: Decadron, Dexadrol, Fortecortin.

Дексаметазон - белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте.

    Характерной особенностью химического  строения дексаметазона является наличие в его молекуле атома фтора. По действию на организм он близок к другим глюкокортикостероидам, но более активен, оказывает сильное противовоспалительное и антиаллергическое действие.

    По эффективности 0, 5 мг дексаметазона соответствует примерно 3, 5 мг преднизолона, 15 мг гидрокортизона или 17, 5 мг кортизона; таким образом, он в 7 раз активнее преднизолона и в 35 раз активнее кортизона.

        Показания к применению в основном такие же, как для других аналогичных препаратов: ревматоидный артрит, дерматозы, нефротический синдром, аллергические заболевания (бронхиальная астма и др.), лимфогранулематоз и др.

Фармакокинетика: в крови связывается (60-70 %) со специфическим белком-переносчиком - транскортином. Легко проходит через гистогематические барьеры (в том числе через гемато-энцефалический и плацентарный). Метаболизируется в печени (в основном путем конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами) до неактивных метаболитов. Выводится почками (небольшая часть - лактирующими железами). Период полувыведения дексаметазона из плазмы - 3-5 час.

Препарат хорошо переносится в терапевтических дозах (0,5-1 мг), относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки хлористого натрия и воды в организме[3].

7.  Сердечные гликозиды

 

     Сердечными гликозидами называется группа природных биологически активных веществ, оказывающих избирательное кардиотоническое действие на сердечную мышцу. Агликоном этих соединений являются производные циклопентанпергидрофенантрена, содержащие в 17-м положении ненасыщенное пятичленное или шестичленное лактонное кольцо.

 

 

  7.1. Химический состав

А) Характеристика агликона

Как и все гликозиды, гликозиды кардиотонического действия состоят из двух частей: сахаристых и несахаристых веществ - агликонов. Агликон гликозидов является производным циклопентанпергидрофенантрена (и относится к классу стероидов, к которым принадлежат и другие соединения, вырабатываемые растениями и животными, такие как витамин D, стероидные сапонины, фитостерины и холестерины, желчные кислоты, половые гормоны). У агликонов сердечных гликозидов могут быть заместители у углеродных атомов: 3, 5, 10, 12, 13, 14, 16, а в положении С₁₂ находится ненасыщенное лактонное кольцо. Заместителями могут быть: R₁ - OH; R₂- OH, Н; R₃ - СН₃, OH, -CH₂-OH; R₄ - OH, Н; R₅ – CH₅; R₆ - OH; R₇ - OH, H.

                                                 (20)

R₈ - ненасыщенное лактонное кольцо. У всех гликозидов в положении С₉ и C₁₄ имеются гидроксильные группы, а в положении С₁₃ - метильная группа. Гидроксильные группы также могут находиться в положениях 1, 2, 11, 15. Лактонное кольцо может находиться в a- и b-положениях. Видимо, лактонное кольцо обусловливает кардиотоническое действие, так как отсутствие или разрыв кольца приводит к полной потере физиологической активности. Например, содержащийся в наперстянке гликозид дигинин, имеющий стероидное строение но лишенный лактонного кольца, сердечного действие не оказывает.

Б) Характеристика сахарного компонента.

Кроме обычных сахаров - глюкозы, фруктозы, рамнозы, в сердечных гликозидах встречаются специфические дезоксисахара (обедненные кислородом): дигитоксоза - С₆Н₁₂О₄ и цимароза - С₆Н₁₁О₄*СН₃. Сахаристые вещества присоединяются к агликону за счет спиртового гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки может быть от одной молекулы до 30 сахаров. Обычно вначале присоединяются дезоксисахара, а в конце цепочки глюкоза С₆Н₁₂О₆.

Биологическая активность сердечных гликозидов зависит от числа групп СН₃ и особенно ОН у углеродных атомов "скелета". С увеличением числа гидроксильных групп повышается их растворимость в воде[7,16].

 

 

 

7.2.Фармакологические эффекты сердечных гликозидов (прямые и косвенные)

Прямое  действие: систолическое (положительное инотропное); тонотропное; отрицательное хронотропное; отрицательное дромотропное (замедление проводимости); положительное батмотропное (повышение возбудимости).

Механизм  действия сердечных гликозидов заключается  в ингибировании транспортной Na⁺/К⁺-АТФазы клеточной мембраны кардиомиоцита (транспортная АТФаза активируется снаружи ионами калия, внутри клетки - ионами натрия; сердечные гликозиды, таким образом, находятся в конкурентных взаимоотношениях с ионами калия за транспортную АТФазу, и избыток калия снимает ингибирующее действие сердечного гликозида на нее). В силу этого в клетке возникает избыток натрия и освобождается кальций, последний активирует актиномиозиновый комплекс. В итоге сокращение (систола) становится сильной и короткой.

Увеличение  ударного обмена рефлекторно (через  активацию вагуса) снижает автоматизацию синусового узла и проводимость в атриовентрикулярном узле. У детей первых лет жизни урежение ритма слабо выражено в силу преобладания симпатических влияний на сердце. Увеличение сердечными гликозидами возбудимости и автоматизма также может привести к аритмиям.

Косвенное действие сердечных гликозидов сводится к изменениям гемодинамики (скорости кровотока, объема циркулирующей крови, функций кровяного депо, диуреза, метаболизма в тканях) и, как следствие, нормализации работы сердца.

Сердечные гликозиды принято подразделять на полярные - коргликон, строфантин; умеренно полярные - целанид, дигоксин, гликозиды адониса (адонизид); и неполярные - дигитоксин.

Полярные  сердечные гликозиды плохо растворяются в липидах, поэтому медленно всасываются  в желудочно-кишечном тракте. Однако они хорошо растворимы в воде и  почти не связываются с белками  плазмы, легко выделяются почками, обладают наименьшей длительностью действия с преобладанием систолического эффекта. Относительно полярные сердечные  гликозиды хорошо растворяются в  липидах и воде, хорошо всасываются  в желудочно-кишечном тракте, умеренно связываются с белками плазмы и выделяются почками. Продолжительность  их действия колеблется от 5 до 7 дней. Неполярные сердечные гликозиды плохо растворяются в воде, практически полностью  всасываются в желудочно-кишечном тракте, прочно связываются с белками  плазмы, выделяются в основном с  желчью и повторно реабсорбируются (возможность кумуляции). Обладают максимальной продолжительностью действия (2-3 недели) и наибольшей выраженностью диастолического (отрицательного хронотропного) эффекта[18].

 

 

7.3.Классификация сердечных гликозидов по происхождению:

1. препараты наперстянки пурпуровой - кордигит, дигитоксин;
2. препараты наперстянки шерстистой - дигоксин, медилазид, целанид, лантозид;
3. препараты наперстянки ржавой: дигален-нео;
4. препараты горицвета - трава горицвета весеннего, адонизид;
5. препараты строфанта - строфантин К, строфантидина ацетат;
6. препараты ландыша - настойка ландыша, коргликон;
7. препараты желтушника - кардиовален;
8. гликозиды морского лука - талузин, клифт.

В зависимости от строения ненасыщенного лактонного кольца, все сердечные гликозиды делятся на две группы с пятичленным - карденолиды (гликозиды наперстянки, строфанта, ландыша, горицвета) и шестичленным - буфадиенолиды (гликозиды морозника) лактонным кольцом. В формуле карденолидов встречаются заместители: -СН₃, -СН₂OH; в формуле буфадиенолидов заместителями могут быть -СН₃, -СН=OH, -СН₂ОН.

(21)

В зависимости от заместителя в положении C₁₀ карденолиды подразделяются на три подгруппы:

1. Подгруппа наперстянки включает гликозиды, агликоны которых в положении С₁₀ имеют метильную группу - СН₃. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием, например гликозид гитоксигенин.

                                                             (22)

2. Подгруппа строфанта - агликон имеет в положении 10 альдегидную группу -СН=OH. Эти гликозиды быстро всасываются, быстро выводятся из организма и не обладают кумулятивным действием, например строфантидин.

                                                             (23)

3. Подгруппа объединяет сердечные  гликозиды, имеющие в положении 10 спиртовую группу (-СН_2-ОН):

                                                              (24)

Сердечные гликозиды, как и все другие гликозиды, по количеству остатков в углеводной части молекулы делят на монозиды, биозиды, триозиды и т. д[3,14].

7.4. ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

 

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:

- строфантин практически не всасывается из кишечника;

- дигоксин и целанид всасывается на 30%;

-дигитоксин - всасывается на 100%.

  Различия в интенсивности всасывания  сердечных гликозидов из ЖКТ  определяют выбор пути введения  этих препаратов в организм:

- полярные  сердечные гликозиды вводят только  парентерально;

- неполярные  сердечные гликозиды назначают  внутрь;

- относительно  полярные - энтерально и парентерально.

В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами  или циркулировать в свободном  состоянии. Полярные гликозиды практически  не связаны с белками плазмы, а  неполярные почти целиком связаны  с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).

Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания  печени, почек), при наличии в крови  эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др. ) средств.

Полярные  сердечные гликозиды не проникают  в соединительную ткань, поэтому  концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

Свободная фракция сердечных гликозидов поступает  почти во все ткани, но особенно в  миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты  накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных  гликозидов объясняется высокой  чувствительностью тканей сердца к  этой группе лекарств.

Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко - строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.

Длительность  эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в  основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.

За  сутки из организма элиминирует  не вся доза сердечного гликозида:

- строфантина и конваллятоксина - 45-60%;

- дигоксина и целанида - 30-33%;

- дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.

Большая часть введенной дозы (различный  объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме  при повторных введениях. При  этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.

Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются  адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов[19].

 

 

7.5. Показания к применению:

1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др. )

2. При хронической сердечной недостаточности.  В данном случае целесообразнее  назначать длительно действующие  гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

3. Сердечные гликозиды назначают  при некоторых видах предсердных  (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.

4. С профилактической целью сердечные  гликозиды применяют в стадии  компенсации у больных с пороком  сердца перед предстоящей обширной  хирургической операцией, перед родами и т. д[8,18].

 

 

  7.6.Характеристика некоторых сердечных гликозидов

 

7.6.1. ДИГИТОКСИН (Digitoxinum)

 

                                                                 (25)

   Гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (Digitalis purpurea L., Digitalis lanata Ehrh. и др.).