Онкогенные вирусы. Механизмы вирусного канцерогенеза

Министерство здравоохранения  Республики Беларусь

Витебский государственный медицинский  университет

Кафедра клинической микробиологии

 

 

 

 

 

 

Реферат

на тему:

«Онкогенные вирусы. Механизмы  вирусного канцерогенеза»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Подготовила: студентка 3 к, 32 гр, л.ф.

Юла М.Н.

Проверил: преподаватель кафедры 

Клинической микробиологии

Сенькович С.А.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Витебск, 2013

План реферата:

1. Введение…………………………………………………………....3-4
2. Особенности онкогенных вирусов…………………………..……4-6
3. Механизмы действия онковирусов…………………………….....6-9
4. Заключение………………………………………………………..9-11
5. Список использованной литературы…………………………...….12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

К числу факторов, которые  наиболее достоверно способствуют трансформации  протоонкоген а в онкоген, относятся  некоторые вирусы. В 1907 г. французский исследователь А. Борель выдвинул гипотезу о связи рака с вирусами.

 

Такая зависимость впервые  была показана в 1908 г., когда датские  ученые Эллерман и Банг нашли, что  у цыплят возбудитель лейкоза  может быть многократно пропущен через бактериальные фильтры и не теряет при этом своей агрессивности. В 1910 г. американец Пейтон Раус установил связь вирусов с саркомой кур. В 1934 г. его соотечественник Р. Шоуп выделил вирус из опухоли бородавок, или папиллом, кроликов. В 1936 г. Дж. Биттнером был открыт вирус рака молочной железы мышей, и 1951 г. Л. Гроссом — вирус лейкоза мышей, в 1964 г. В. Ярретом — вирус лейкоза домашних кошек, а затем и вирус лейкоза обезьян. В изучение последнего большой вклад внесли советские ученые под руководством академика АМН СССР Б. А. Лапина.

 

Сегодня известно более 100 вирусов, вызывающих опухоли у  животных и потому названных онкогенными. 
Исследование вирусов лейкоза кур, мышей и кошек показало их значительную химическую и антигенную общность, а электронная микроскопия подтвердила сходство их структуры. В большинстве случаев в естественных условиях вызывать опухоли вирусы могут только у «своего» вида животных. Вирус лейкоза мышей не поражает лейкоциты кошек, и наоборот. Кошки заболевают лейкозом, заражаясь друг от друга, подобно тому как мы заражаемся гриппом (горизонтальная передача). Но у мышей даже длительный контакт с заболевшими животными безопасен для здоровых животных. Распространение вируса происходит у них от родителей к потомству (вертикальная передача). У кур заболевание может передаваться и тем и другим путем.

 

В 1957 г, советские исследователи (Л. А. Зильбер с сотрудниками и  одновременно Г. Я. Свет-Молдавский с  сотрудниками) доказали, что видовая  специфичность не является строгим  свойством онковирусов: вирус саркомы кур может вызывать опухоли и у крыс. 
Тогда же, в 1958 г., выдающийся советский иммунолог и вирусолог Л. А. Зильбер сформулировал основные положения вирусной теории рака. Согласно ей вирус не вызывает разрушения клетки, а вносит в нее свою наследственную информацию, которая становится составной частью генома клеток животных. Зараженная клетка не превращается сразу в раковую, хотя ряд ее биологических параметров уже отличается от здоровых клеток. Для онкогенеза необходим какой-то активирующий фактор, стимулирующий размножение инфицированных вирусом клеток. Зильбер говорил, что вирусу «нужны особые условия, чтобы он проявил болезнетворность, а пока этих условий нет, вирус вполне безобиден». Как видно, в дальнейшем гипотеза Зильбера фактологически подтвердилась, хотя «стартовый пистолет», дающий сигнал к ускоренному размножению зараженных клеток, до сих пор не найден. 

Особенности онкогенных вирусов

РНК-содержащие: семейство Retroviridae.

ДНК-содержащие: семейства Papillomaviridae, Polyomaviridae, Adenoviridae 12, 18, 31, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Poxviridae

Семейство Retroviridae включает 7 родов.

Онковирусы являются сложноорганизованными вирусами. Вирионы  построены из сердцевины, окруженной липопротеиновой оболочкой с  шипами. Размеры и формы шипов, а также локализация сердцевины служат основой для подразделения вирусов на 4 морфологических типа (А, В, С, D), а также вирус бычьего лейкоза.

Капсид онковирусов  построен по кубическому типу симметрии. В него заключены нуклеопротеин и фермент ревертаза. Ревертаза обладает способностью транскрибировать ДНК. Геном – 2 идентичные цепи РНК.

В настоящее  время известно более 30 видов опухолей млекопитающих, птиц и амфибий, которые  вызываются вирусами, и более 150 онкогенных вирусов, способных их вызвать, Онкогенные вирусы обладают основным общим свойством — способностью трансформировать нормальные клетки в опухолевые. При проникновении вируса в клетку он не разрушает ее, а изменяет (трансформирует) в сторону беспрепятственного размножения, делая клетку злокачественной для организма. Онкогенными свойствами обладают различные представители как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов. 
 
Установлена и достаточно изучена вирусная этиология доброкачественных опухолей — папиллом — у человека, возбудители которых относятся к семейству паповавириде. Оно состоит из трех родов: папилломавирус(па), полиомавирус(по) и вирусы вакуолизирующего агента (ва). Вирусы мелкие, размеры 43—55 нм (в среднем 30—35 нм), имеют молекулярную массу 3—5х16*6 дальтон, двунитчатую кольцевидную ДНК, составляющую 7—15% от массы вириона. Капсид голый, кубической симметрии, 72 капсомера. Созревание вируса происходит в ядре клетки. 
 
Паповавирусы вызывают доброкачественные или злокачественные новообразования у животных. Папилломавирусы поражают эпидермис, приводят к возникновению доброкачественных папиллом кожи и слизистых оболочек (бородавки и кандиломы) у природных хозяев (кролики, золотистые хомяки, собаки, кошки, крупный рогатый скот, козы, обезьяны) и у человека.

Культивирование вирусов: не культивируются на куриных эмбрионах, культивируются в организме чувствительных животных, в культурах клеток.

Репродукция вирусов: проникают в клетку путем эндоцитоза. 3 этапа: синтез ДНК, на матрице РНК; ферментативное расщепление матричной РНК; синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити ДНК.

К семейству Retroviridae относится примерно 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 4 вида вызывают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2, ВИЧ-1,ВИЧ-2.

Вирусы Т-клеточного лейкоза человека

К семейству Retroviridae роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лимфоциты, для которых доказана этиологическая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1 и HTLV-2

Вирус HTLV-1 является возбудителем Т-клеточного лимфолейкоза взрослых. Он является экзогенным онковирусом, который, в отличие от других онковирусов, имеет два дополнительных структурных гена: tax и rех.

Продукт tax-гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а  также образование ИЛ-2 рецепторов на поверхности зараженной клетки. Продукт rex-гена определяет очередность трансляции вирусных иРНК.

HTLV-2 был изолирован  от больного волосисто-клеточным  лейкозом.

Оба вируса передаются половым, трансфузионным и трансплацентарным  путями.

Семейство Papillomaviridae – вирус папилломы человека, собак. Вызывают инфекцию в клетках плоского эпителия. Доброкачественные папилломы  в области половых органов, на коже, на слизистых дыхательных путей.

Семейство Polyomaviridae – вакуолизирующий вирус обезьян SV-40.Вирус полиомы человека.

Семейство Adenoviridae – аденовирусы, особенно серотипы 12,18,31 – индуцируют саркомы и трансформируют культуры клеток.

Семейство Poxviridae – вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей, вирус контагиозного моллюска.

Семейство Herpesviridae – лимфомы, карциномы. Онкогенез  у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).

Новообразования, вызываемые онкогенными вирусами

У человека вирусы вызывают следующие новообразования. 
 
1. Папилломы кожи и слизистых оболочек — разрастание покровного эпителия в виде сосочков над поверхностью кожи, слизистых оболочек рта, дыхательных и мочеполовых путей. Иногда они приобретают злокачественное течение. Вирусы человека отличаются от вирусов животных. 
 
2. Инфекционные бородавки: обыкновенные плоские и остроконечные кондиломы, папилломы слизистых оболочек рта. В пораженных клетках обнаруживаются внутриядерные включения. Болеют чаще дети и юноши. Заражение происходит при прямом контакте с больными или через предметы общего пользования. 
 
3. Контагиозный моллюск — мелкие плотные узелки у взрослых в области лобка, на половых органах, у детей на лице, веках, шее. При надавливании на них выделяется белая кашицеобразная масса с овоидными тельцами— моллюсковые тельца. Заражение происходит при контакте с больными, чаще половым путем. 
 
Полиовирусы вызывают опухоли у природных хозяев: мышей, крыс, кроликов, хомяков, морских свинок и др., а также у обезьян макак резусов. Вирусы полиомы более мелкие и могут индуцировать злокачественные новообразования у новорожденных грызунов. 
 
Среди РНК-содержащих вирусов имеются многочисленные опухолевые, онкогенные онкорнавирусы, вызывающие разнообразные опухоли. Все они объединены в семейство ретровириде, ранее род лейковирусов. Вирусы содержат однонитчатую РНК, молекулярная масса их 10—12ХІ06 дальтон, что составляет 1—2% от массы вириона. Тип симметрии возможно спиральный, число капсомеров неизвестно. Вирион покрыт оболочкой, чувствителен к эфиру. Диаметр вириона 100 нм, размножается в цитоплазме клеток. Вирусы не оказывают цитопатического действия на клетки. Основа группы онкорнавирусов (онко-опухоль, РНК-содержащий) —вирусы саркомно-лейкозного комплекса птиц и мышей, ответственны за естественно встречающиеся саркомы и лейкозы: вирус куриной саркомы Рауса, разнообразные штаммы вирусов лейкозов птиц и др. Предположительно считают возможным, что лейкозы человека вызывают вирус. Онкогенные вирусы в настоящее время разделяют на эндогенные и экзогенные. Эндогенные вирусы и их варианты открыты недавно, их находят в любых нормальных клетках и они не связаны с возникновением опухолей у природных хозяев, у которых они обнаруживаются. Однако, переходя на хозяина другого вида, они способны вызвать у него опухоль.

 

Механизмы действия онковирусов

 

Вирус проникает только в те клетки, которые имеют к нему рецепторы. Чувствительность вирусов к определенным молекулам узкой группы клеток, например Т-хелперов, и только к ним поразительна. В некоторых клетках вирус  размножается, в других — нет. В клетках, допускающих размножение вируса, число его частиц увеличивается до десятков миллионов, и в конце концов они разрывают клеточную оболочку. В иных случаях вирус не размножается, а как бы «приклеивается» к клеточным рецепторам, затем проникает через мембрану и начинает с помощью своих молекул информационной (или матричной) РНК осуществлять синтез вирусных белков. Этому не препятствует и то, что клеточные ферменты уничтожает собственную белковую оболочку вируса, главное — лишь бы сохранилась его нуклеиновая кислота. 
Последняя затем прочно встраивается в ДНК клетки («интеграция» вируса). Теперь наряду с обычным набором белков, выводимых на мембрану клетки, ее ДНК отдает приказы о наработке нового антигена, вирусного.

 

Другой вариант: вирусный антиген заменяет один из белков тканевой совместимости I класса или заставляет их скучиваться и неправильно располагаться на мембране. В любом случае клетка должна быть распознана ЕК-клетками иммунного надзора или Т-лимфоцитами. Но если вирусный белок обладает иммуносупрессорными свойствами, такое незначительное изменение рисунка поверхности трансформированных вирусом клеток лимфоциты могут не заметить.

 

С точки зрения молекулярной биологии рак не столь уж разноликое заболевание. Один и тот же ген может быть активирован в любой ткани. При этом характер опухоли не зависит от типа онкогена. Он определяется лишь типом ткани. Если вирус поражает геном лейкоцитов — развивается лейкоз, при активации онкогена в клетках мышц или соединительной ткани возникает саркома, трансформация эпителиальных клеток влечет за собой рак. 

До недавнего времени  оставалось много сомнений относительно того, являются ли вирусы причиной опухолей только у животных или существуют опухолеродные вирусы человека. Постепенно накапливалось немало косвенных свидетельств участия вирусов в онкологических заболеваниях человека. Так, рак печени часто развивается у людей, переболевших инфекционным гепатитом В (болезнью Боткина). Эпидемиологические и иммунологические исследования показали, что почти 90% больных первичным раком печени имеют антитела к вирусу В или содержат его частицы в клетках опухоли. 
В 1958 г. английский хирург Д. Беркит описал особо распространенную в Экваториальной Африке злокачественную опухоль лица, поражающую преимущественно детей. Основную часть опухолевой массы составляли лимфоидные клетки, поэтому болезнь получила название лимфомы Беркита. В дальнейшем было показано, что наиболее вероятным возбудителем ее является один из вирусов группы герпеса, названный вирусом Эпштейн—Барра в честь английских вирусологов, открывших его. Вирус этот распространен относительно широко, а лимфома Беркита является редким заболеванием (в Африке регистрируется 5—10 тыс. случаев в год). Далее оказалось, что с тем же вирусом может быть связан рак носоглотки, который особо часто встречается в Южной Азии, на юге Китая, в Северной Африке и у эскимосов. Кроме того, вирус Эпштейн—Барра считают основным виновником инфекционного мононуклеоза, при котором отмечается разрастание лимфоидной ткани, преходящее увеличение лимфатических узлов и увеличение числа незрелых лимфоцитов в крови. 
В последние годы М. Эпштейн с сотрудниками получили два варианта вакцины против вируса Эпштейн— Барра. Один вариант представляет искусственные пузырьки из липопротеина-липосомы, начиненные гликопротеином наружных мембран вируса, другой — сами мембраны инфицированных вирусом клеток человека. Оба типа вакцин связывали антитела к вирусу и предупреждали у обезьян развитие вирус-индуцированного лейкоза. 
У большинства, если не у всех женщин, больных раком шейки матки и наружных половых органов, находят вирусы папилломатоза или антитела к ДНК некоторых вирусов этого семейства. Внедрение вирусной ДНК в геном клеток может быть первым шагом на пути к малигнизации, поэтому папилломатозный вирус, особенно его типы 16 и 18, считают потенциальными онкогенами. Эти вирусы содержатся в клетках длительно перевиваемой культуры HeLa. Если к ним добавить нормальные клетки, то и те в скором времени трансформируются в опухолевые. Интересно, что при трансплантации таких неотрансформированных клеток мышам-нюдам опухоли у реципиентов не развиваются; под действием неизвестных антагонистов вирусный геном устраняется. 

В отличие от вирусных онкогенов животных, приводящих к  быстрому развитию опухолей, вирусное инфицирование клеток человека сопровождается длительным, подчас многолетним мирным сосуществованием этих клеток с организмом. Изменения, кодируемые вирусной ДНК, передаются в клеточных поколениях, и необходимы какие-то дополнительные стимулы, чтобы возникла опухоль. Поэтому онкогенные вирусы человека считают латентными или «бомбой с замедленным взрывателем».

 

И все-таки еще долго  бы, вероятно, оставались сомнения по поводу вирусной природы новообразований, если бы в середине 70-х годов не было обнаружено семейство ретровирусов, избирательно поражающих Т-лимфоциты человека и вызывающих у него рак. Первый такой вирус был обнаружен в лаборатории Р. Галло в Национальном институте рака США в 1976 г. Вирус был выделен из лейкоцитов взрослых больных Т-клеточным лейкозом, а впоследствии — и лимфомами. Он оказался представителем семейства ретровирусов, которые получили название HTLV от начальных букв английских слов «человеческий Т-лимфотропный вирус». Как оказалось, эти вирусы имеют сродство к Т-хелперам, причем вирус включается в геном вблизи нормального гена, кодирующего синтез ИЛ-2. В результате усиливается продукция ростового фактора Т-клеток. Они начинают усиленно размножаться. Поскольку это касается лишь Т-лимфоцитов, то инфицирование может привести к Т-клеточному лейкозу, а угнетение гуморального иммунитета (Б-клеток) происходит уже вторично. Нормальная антигенная стимуляция служит поводом для экспрессии вируса и размножения инфицированных лимфоцитов. 
Для функционирования ретровирусов важна структура его генома, на обоих концах которого существуют регуляторные участки, так называемые длинные концевые повторы (ДКП), которые влияют на взаимодействие вируса с клеточными генами. По мнению Галло, ДКП вирусов серии HTLV содержат аминокислотные последовательности, аналогичные гену Т-хелперов, заведующему синтезом или восприятием ИЛ-2. Этот ген получил название tat (от trans activation of transcription), его вирус и превращает в онкоген. Искажение вирусом нормального гена tat ведет не только к нарушению синтеза лимфоцитами ИЛ-2 и ү-интерферона, но и к их гибели. 
Открытое семейство ретровирусов является причиной развития разных заболеваний человека — от лейкозов и лимфом до острого иммунодефицита, в свою очередь, сопровождающегося волной новообразований. Эти вирусы напоминают ряд известных ранее возбудителей заболеваний у животных. Существенно важно, что между белками клеточной мембраны всех HTLV вирусов человека и вируса кошачьего лейкоза найдено многозначительное сходство. Вирусный белок, фрагментированный из частиц этих вирусов и названный пептидом 15Z, при введении его здоровым животным сообщает им полную беззащитность к развитию рака и сарком. Даже искусственно синтезированный пептид с таким же набором 17 аминокислот обладает однозначным иммуносупрессорным действием. 
Таким образом, природа в лице онкогенных вирусов как бы «подобрала» единый и могущественный ключ к «замку» иммунной системы. Этим ключом служит иммуносупрессорный белок вирусов, в частности, хорошо выраженный у вирусов человека. Он обладает сходством с нормальным геном лимфоцитов (tat-геном), монтируется на его место и «переводит стрелку» иммунорегуляции, уводя иммунитет на другой путь, ведущий в обрыв. 
Итак, все вирусные онкогены имеют протоонкогены, в которых они вызывают изменение качества кодируемого физиологического продукта или его количества. Согласно ряду гипотез (а сейчас и экспериментальным данным) вирусы могут вызывать не только быструю трансформацию инфицированных клеток, но длительно сохраняться в бесчисленном количестве клеточных поколений в латентном состоянии. Они репрессированы или блокированы неизвестным пока белком. В каком случае произойдет их депрессия, когда сработает генетический «переключатель», зависит от многих факторов, в первую очередь иммунологических. 
Описаны многочисленные случаи наследственной предрасположенности людей к раку. Семейные опухоли — лейкозы, рак грудной железы и матки, яичников и прямой кишки — давно уже дали основание подозревать участие вируса в развитии опухолей. Однако причина не в вертикальной передаче онкогенных вирусов, иначе бы рак провозгласили строго наследственной болезнью. Очевидно, что во многих случаях наследуемые онкогены репрессированы. Активация их происходит при иных наследственных дефектах, иммунологических, в том числе и наследуемой иммуносупрессии.