Антифосфолипидный синдром

 

Факторы, предрасполагающие к раннему  развитию атеротромбоза при системных  ревматических заболеваниях.

 

 

 

Курация больных антифосфолипидным  синдромом представляет сложную  проблему. Это обусловлено неоднородностью  патогенетических механизмов, лежащих  в основе антифосфолипидного синдрома, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск повторных тромбозов особенно высок у лиц молодого возраста, с высоким уровнем антител к кардиолипину (aKЛ) (β2-ГП1-зависимая популяция антител), волчаночного антикоагулянта или антител к β2-ГП1, наличием рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе.

 

Лечение больных антифосфолипидным  синдромом основывается на назначении непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов (низкие дозы аспирина). Терапия антифосфолипидного синдрома имеет свои особенности, что в первую очередь связано с более высоким риском рецидивирования тромбозов, чем у больных тромбофилией, и необходимостью лечения ведущего заболевания (при вторичном антифосфолипидном синдроме) Представляем общие принципы лечения антифосфолипидного синдрома

Основные препараты 

Непрямые антикоагулянты

Прямые антикоагулянты Аспирин (низкие дозы)

Вспомогательные препараты 

Антималярийные средства

Глюкокортикостероидь (только при  СКВ)

Даназол (тромбоцитопения)

Внутривенный иммуноглобулин (акушерская патология)

Плазмаферез + цнклофосфамид («катастрофический» антифосфолипидный синдром)

Другие препараты 

Полиненасыщенные жирные кислоты,

ингибиторы циклооксигена зы 2,

антиоксиданты

витамины (В12, В6, фолиевая кислота),

тиклопидин,

пентоксифиллин

гируидин, антикоагулянтные пептиды 

моноклональные антитела к тромбоцитам 

RGD- пептиды,

ингибиторы апоптоза,

цитокины (ИЛ-3)

 

Полагают, что у больных с  высоким уровнем антифосфолипидных  антител в сыворотке, но без клинических признаков антифосфолипидного синдрома (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) следует ограничиться назначением небольших доз аспирина (75-100 мг/сут) Однако эти больные требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок По нашему мнению, в схему лечения таких больных целесообразно включение антималярийного препарата плаквенила (200 мг/сут), который широко используется в лечении воспалительных ревматических заболеваний и отличается очень низкой токсичностью Установлено, что плаквенил наряду с противовоспалительным действием, обладает антитромботическим (подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает размер тромба) и гиполипидемическим эффектами Все это дает основание полагать, что лечение плаквенилом (в сочетании с низкими дозами аспирина, а при необходимости и с другими препаратами) показано почти всем больным с антифосфолипидным синдромом Наличие антифосфолипидного синдрома, и тем более только антифосфолипидные антитела, не является показанием к назначению или увеличению доз глюкокортикостероидов.

 

Применение антикоагулянтов чревато  осложнениями, поэтому их назначение требует тщательного лабораторного  контроля и динамического наблюдения за больными Различают 2 группы непрямых антикоагулянтов производные кумарина и индандиона В настоящее время предпочтение отдается производным кумарина, которые реже вызывают аллергические реакции и дают стабильный антикоагулянтный эффект В США и многих других странах препаратом выбора является варфарин Основными непрямыми антикоагулянтами, используемыми в России, из производных кумарина являются инкумар, неодикумарин и др., а также фенилин - производное индандиона.

 

Контроль за лечением, как известно, осуществляется по протромбиновому времени, что не может считаться теперь достаточно надежным. Для определения протромбинового времени используется тромбопластин, биологическая активность которого зависит от вида ткани и технологии получения. Для стандартизации результатов определения протромбинового времени с применением различных тромбопластинов ВОЗ (1983) рекомендовала использовать международный нормализационный индекс (МНИ).

 

Некоторым больным, резистентным к  антикоагулянтной терапии, требуется  достаточно высокая доза варфарина (до 20 мг/сут) для поддержания МНИ в терапевтических пределах - от 2 до 3, хотя наиболее оптимальными при антифосфолипидном синдроме являются значения МНИ, составляющие 3 и 4.

 

На сегодняшний день стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы аспирина (50-100 мг/сут), которые рекомендуется принимать до, в течение беременности и после рождения ребенка. Во время беременности малые дозы аспирина можно комбинировать с подкожным введением гепарина. Необходимо подчеркнуть, что риск развития гепаринового остеопороза у матери может быть сведен к минимуму при назначении низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин, клексан и др.). Прием непрямых антикоагулянтов должен быть прерван при наступлении беременности из-за их возможных тератогенных влияний на плод. В течение всей беременности необходим мониторинг с помощью ультразвуковых исследований для раннего выявления сосудистой плацентарной недостаточности и дистресс-синдрома у плода.

 

В отдельных клинических наблюдениях  или небольших открытых испытаниях сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Лечение плазмаферезом, высокими дозами ГКС (в том числе пульс-терапия) и цитотоксическими иммунодепрессантами продолжает оставаться основным методом лечения «катастрофического» антифосфолипидного синдрома.

 

Определенные надежды возлагают  на использование тиклопидина и  пентоксифиллина, а особенно на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды). Большой интерес представляет оценка эффективности ингибиторов апоптоза (в том числе антиоксидантов), поскольку развитие апоптоза эндотелиальных клеток является одним из ключевых факторов, обеспечивающих их прокоагулянтные свойства.

 

Таким образом, в настоящее время  антифосфолипидный синдром следует  рассматривать как уникальную модель аутоиммунной тромботической васкулопатии, изучение которой имеет существенное значение для расшифровки взаимоотношений между патологическими процессами, составляющими основу сосудистых изменений при заболеваниях человека, таких как атеросклероз, васкулиты, нарушения свертывания крови и системы иммунитета. Несмотря на достигнутый прогресс, изучение механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению сосудистых нарушений продолжает оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины, для решения которой необходимо объединение усилий специалистов различных областей медицины - ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров-гинекологов, гематологов, иммунологов.

 

 

Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

 

 

Содержимое данного раздела  является конспектом

работы Насонова Е.Л. и соавт.

и лекции (2001) Решетняк Т.М.

 

Антифосфолипидный синдром (АФС) - это  клинико-лабораторный комплекс симптомов, в основе которого лежит появление антител к фосфолипидам и развитие невоспалительной тромботической васкулопатии, затрагивающей сосуды любого калибра и локализации (от капилляров до крупных сосудов, включая аорту), сообразно чему спектр клинических проявлений АФС чрезвычайно разнообразен: от локальных артериовенозных тромбозов, до катастрофических, с развитием ДВС-синдрома, респираторного дистресс-синдрома, нарушений мозгового и коронарного кровообращения, острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбозом крупных сосудов, нередко приводящих к летальному исходу.

 

ПОРАЖЕНИЕ АРТЕРИЙ И ВЕН КОНЕЧНОСТЕЙ 

 

Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Примечательно, что если первым проявлением  АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у большинства больных наблюдались артериальные тромбозы, а у больных первым венозным тромбозом рецидивируют венозные.

 

Венозный тромбоз является самым  частым проявлением АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко в печеночных, портальных венах, поверхностных и других венах. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие.

Возможные клинические проявления антифосфолипидного синдрома со стороны  конечностей

Тромбоз глубоких вен (как осложнение, может развиться тромбэмболия легочной артерии)

Тромбофлебит 

Ишемия - возникает в результате хронического артериального тромбоза конечностей, проявляется участками  мышечных атрофий 

Гангрена

 

 

ПОРАЖЕНИЕ КРУПНЫХ СОСУДОВ 

Возможные клинические проявления антифосфолипидного синдрома со стороны крупных сосудов

Синдром верхней полой вены - резкое покраснение лица, вздутие шейных вен 

Синдром нижней полой вены

Синдром дуги аорты - резко повышается АД на руках, большая разница между  АД на руках и ногах, шум на аорте

 

 

ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ

 

Редким осложнением АФС является тромботическая легочная гипертензия, связанная как с рецидивирующими  венозными эмболиями, так и с  местным (in situ) тромбозом легочных сосудов. При обследовании больных с первичной легочной гипертензией обнаружено увеличение уровня антифосфолипидных антител только у больных с веноокклюзивной болезнью и тромбированием легочных сосудов. Описано несколько больных с первичным АФС, у которых поражение легких характеризовалось альвеолярными геморрагиями, легочным капилляритом и микрососудистым тромбозом вплоть до развития "шокового" легкого.

Возможные клинические проявления антифосфолипидного синдрома со стороны  легких

 

Тромбэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

Механизм развития:

отрыв тромбов при тромбозе и  тромбофлебите вен нижних конечностей,

источником тромбэмболии могут  быть правые отделы сердца

Жалобы (в анамнезе или на момент осмотра) на фоне тромбофлебитов:

кратковременные приступы удушья, необъяснимой одышки,

боли в грудной клетке, иногда очень интенсивные,

кашель, кровохарканье,

повышение температуры,

может быть кратковременная потеря сознания

Объективно (в анамнезе или на момент осмотра):

учащение дыхания,

наличие плеврального выпота,

при аускультации:

крепитация,

шум трения плевры,

тахикардия,

акцент 2 тона над легочной артерией,

иногда раздвоение 2 тона над легочной артерией,

реже правожелудочковый ритм галопа

Инструментальные методы диагностики:

на ЭКГ 

глубокие зубцы SI и QIII,

блокада правой ножки предсердно-желудочкового  пучка,

увеличение зубца RII-III,

возможна частая экстрасистолия,

изменение зубца ТII-III, V1-3,

у многих больных изменения на ЭКГ  могут отсутствовать или выявляться в динамике;

рентгенологически:

инфильтрат в легких,

при инфаркте легкого - плевральный  выпот;

при пульмоангиографии:

внезапный обрыв сосуда в месте  его тромбэмболической закупорки

Лабораторные методы диагностики:

артериальная гипоксемия,

гипокапния,

респираторный алкалоз,

может быть повышение в крови  продуктов деградации фибрина

Дифференциальная диагностика с:

бронхиальной астмой

хроническим бронхитом 

ОРВИ,

инфарктом миокарда

 

Тромботическая легочная гипертензия 

Механизм развития: местный тромбоз  легочных сосудов 

Жалобы (в анамнезе или на момент осмотра):

одышка при небольшой физической нагрузке,

утомляемость, слабость,

иногда кровохарканье,

может быть давящая боль за грудиной,

может быть головокружение,

могут быть обмороки при физической нагрузке

Объективно (в анамнезе или на момент осмотра):

акроцианоз различной степени  интенсивности,

может определяться пульсация гипертрофированного правого желудочка в эпигастральной области,

может выслушиваться 

акцент 2 тона над легочной артерией,

протодиастолический ритм галопа,

систолический шум у левого края грудины, усиливающийся на вдохе  и указывающий на недостаточность трехстворчатого клапана,

при большом расширении легочной артерии  диастолический шум легочной регургитации во 2-3 межреберьях слева от грудины, лучше выслушивается стоя на выдохе

при наличии правожелудочковой  недостаточности - увеличение печени, расширение и пульсация яремных вен

Инструментальные методы диагностики:

на ЭКГ 

признаки перегрузки и гипертрофии  правых отделов сердца: остроконечные  QII-III,

отклонение электрической оси  сердца вправо,

увеличение зубца R и уменьшение зубца S, отрицательный T в V1,

в более поздних стадиях увеличение S в V5-6

на рентгенограмме грудной клетки

расширение легочной артерии и  ее главных ветвей,

в косых проекциях может быть увеличение правого желудочка

на ЭхоКГ 

изменение толщины стенки и диаметра правого желудочка,

парадоксальное движение межжелудочковой  перегородки,

гиперкинезия стенки правого желудочка,

увеличение амплитуды и скорости открытия створки клапана легочной артерии

реография легочной артерии 

косвенное определение давления в  легочной артерии

катетеризация сердца: определение  давления в легочной артерии

Дифференциальная диагностика:

с легочной гипертензией, развившейся  в результате других заболеваний:

хронического бронхита,

эмфиземы легких,

бронхиальной астмы,

бронхоэктатической болезни,

пневмокониоза,

фиброзирующего альвеолита,

синдрома Пиквика

Капиллярит Лабораторные методы диагностики: биопсия