ВИЧ-инфекция у детей

** критерии выраженной  анемии у детей: для ребенка  от 6 месяцев до 6 лет – Hb <70 г/л; для ребенка 7–12 лет – Hb <80 г/л; для ребенка старше 12 лет или подростка – Hb <90 г/л (гематокрит <30%).

*** у детей младше 3 лет (или с массой тела <10 кг) используется NVP (невирапин), у детей старше 3 лет используется EFV (эфавиренц)

**** имеется высокий риск  развития резистентности к невирапину  при его однократном приеме  для ППМР

***** смотри протокол  обследования и лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом

****** поскольку NVP (невирапин) нежелателен из-за возможности  потенциации побочных эффектов  при совместном применении с  противотуберкулезными препаратами, а препараты класса ИП нежелательны из-за наличия лекарственных взаимодействий с рифампицином

******* EFV (эфавиренц) противопоказан  из-за возможного тератогенного действия при приеме в первые 8 недель беременности (на фоне приема EFV показано строгое использование барьерных контрацептивов – презервативы); NVP (невирапин) противопоказан из-за риска развития гепатотоксичности на фоне беременности при CD4 >250 клеток/мкл

 

Если мать ребенка получает АРТ и кормит грудью, невзирая на противопоказания к грудному вскармливанию, то некоторые АРВ-препараты (невирапин, зидовудин, ламивудин) проникают в грудное молоко, однако их концентрация и количество, которое ребенок получает с грудным молоком, не достигают терапевтического уровня. Поэтому если у находящегося на грудном вскармливании ребенка имеются показания к АРТ, ему нужно назначить АРВ-препараты в стандартных детских дозах независимо от того, получает мать АРТ или нет.

Коррекция доз АРВ препаратов в процессе роста ребенка. Раз в три месяца (при каждом осмотре ребенка) дозы АРВ-препаратов необходимо проверять и пересматривать в соответствии с массой тела ребенка, чтобы обеспечить достаточную концентрацию препаратов в крови и избежать развития лекарственной устойчивости.

Дозировки препаратов, используемых в схемах АРТ, приведены в приложениях 4 и 5. Дозы подсчитывают в миллиграммах на килограмм массы тела или в миллиграммах на квадратный метр площади поверхности тела. Важное значение имеет стандартизация доз; это позволяет персоналу, не имеющему специальной подготовки, проверить правильность дозы и/или дать ребенку соответствующую дозу препарата.

Целесообразна клиническая практика округления доз в большую сторону (при такой тактике родителям легче дать ребенку нужную дозу). Лучше превысить дозу в пределах 10%, поскольку ребенок быстро растет.

Соблюдение режима лечения (приверженность к АРТ) – решающее условие достижения клинической, иммунологической и вирусологической эффективности АРТ. И наоборот, недостаточная приверженность пациента – основной фактор развития неэффективности АРТ.

Ребенок должен принимать не менее 95% предписанных доз препаратов, иначе резко повышается риск развития резистентности ВИЧ к принимаемым препаратам. При развитии резистентности потребуется смена схемы АРТ. И поскольку число имеющихся препаратов и возможных их комбинаций ограничено, то, по сути, соблюдение пациентом (лицом, ухаживающим за ребенком) приверженности к лечению определяет возможную длительность проведения эффективной АРТ, то есть продолжительность жизни ребенка.

Объективно оценить уровень приверженности пациента к лечению достаточно сложно. Методы оценки приверженности, которые являются простыми (не требуют дополнительного оборудования) и ранними (позволяют выявить проблемы с приверженностью еще до развития неэффективности АРТ), следующие:

• в беседе с пациентом по его собственной самооценке;
• по дневнику приема препаратов, где пациент или ежедневно отмечает принятые дозы, или отмечает пропуски приема препаратов;
• по тому, насколько пациент правильно и непутанно рассказывает о последовательности и деталях приема препаратов, насколько легко пациент узнает «свою» таблетку из нескольких похожих (pill identification test, PIT);
• по тому, остаются ли «лишние» таблетки тогда, когда они уже должны были закончиться (можно рассчитать уровень приверженности в процентах по формуле: (А – В) / А x 100%, где: А – количество таблеток, которые необходимо принять за 4 недели; В – количество реально принятых за 4 недели таблеток).

В приложении 7 обозначены стратегии повышения приверженности, а также приведены сложности в обеспечении приверженности к АРТ и пути их преодоления.

Некоторые пациенты опасаются начинать АРТ из-за боязни развития побочных эффектов, а некоторые – бросают прием препаратов уже в первые месяцы приема в связи с развитием не представляющих опасности преходящих побочных эффектов препаратов. Задача врача – знать о побочных эффектах, мониторировать их возможное развитие, а при их возникновении – эффективно с ними справляться.

В начале приема АРВ препаратов практически все они могут оказывать преходящие побочные действия: тошноту, рвоту, диарею, которые купируются самопроизвольно или при назначении симптоматического лечения. При возникновении даже невыраженных и преходящих побочных эффектов пациентам требуется психологическая поддержка, необходимо подробно разъяснить лицам, ухаживающим за ребенком, и самому ребенку причины побочных эффектов и простейшие способы помощи при их развитии.

Развитие выраженных побочных эффектов и их длительное сохранение (в течение 4–6 недель), а также развитие потенциально жизнеугрожающих побочных эффектов обычно требует замены АРВ препарата на не обладающий данным побочным эффектом (или обладающий в меньшей степени) аналог без изменения всей схемы терапии.

Подробные данные о мониторинге развития побочных эффектов АРВ препаратов и тактике при их возникновении приведены в приложении 6.

Переход к использованию схемы второго ряда следует проводить при развитии неэффективности схемы АРТ первого ряда, определяемой на фоне адекватной приверженности пациента к лечению (соблюдении режима лечения) и не ранее чем через 24 недели от начала терапии.

Наиболее частые причины неэффективности лечения – это недостаточная приверженность к лечению, прием АРВ-препаратов в неадекватных дозировках, проблемы с фармакокинетикой (в первую очередь лекарственные взаимодействия препаратов).

Неэффективность используемой схемы АРТ констатируется на основании клинических, иммунологических и/или вирусологических критериев.

Иммунологические критерии:

• доля CD4 лимфоцитов после повышения, зарегистрированного на фоне проводимой АРТ, возвращается к уровню, зарегистрированному до начала АРТ, или опускается ниже его;
• доля CD4 лимфоцитов падает более чем на 30% от максимальной, зарегистрированной через 6 месяцев и более от начала АРТ.

Клинические критерии:

• появление или рецидив заболеваний, относящихся к 3-ей или 4-ой клинической стадии (Приложение 1), через 24 недели лечения по схеме первого ряда или позднее;
• замедление или остановка физического развития ребенка (при том, что в начале АРТ отмечалась положительная динамика), несмотря на достаточное питание и отсутствие других причин;
• нарушение психомоторного развития (два или более из следующих симптомов: нарушение роста головного мозга, нарушение когнитивных функций; клинически выраженные двигательные нарушения);
• появление новых оппортунистических инфекций или злокачественных новообразований, рецидив упорного кандидозного стоматита либо кандидозного эзофагита.

Клиническое прогрессирование болезни нужно дифференцировать с обострением оппортунистических инфекций при развитии синдрома восстановления иммунитета (СВИ).

Вирусологические критерии:

Основная цель лечения – снизить ВН до неопределяемого уровня (<500 копий в 1 мл и менее) и поддерживать ее на этом уровне как можно дольше. И, конечно, вирусологические критерии неэффективности лечения являются самыми прямыми и наиболее ранними: неэффективность АРВ-препаратов в подавлении вируса изначально ведет к повышению вирусной нагрузки, и лишь затем происходит снижение иммунитета и появление клинических признаков иммунодефицита.

Оптимально после начала АРТ регистрировать снижение ВН более чем в 10 раз (1,0 log10) через 8-12 недель, достигнуть неопределяемой вирусной нагрузки через 4-6 месяцев АРТ и сохранять этот статус в течение всего времени терапии.

Вместе с тем, возможности интерпретации вирусологических данных у детей в настоящее время не полностью понятны. Так, у многих детей на фоне лечения ВН остается на уровне от 1 000 до 50 000 копий в 1 мл, но при этом достигаются отличные клинические результаты и сохраняются высокие показатели CD4 лимфоцитов. Поскольку пока невозможно определить, при каких пороговых значениях ВН у детей следует переходить на схемы второго ряда, это решение нужно принимать при наличии клинических и иммунологических критериев неэффективности терапии.

Возможными вирусологическими критериями неэффективности АРТ у детей являются повторное появление определяемого уровня РНК ВИЧ у детей, ранее имевших неопределяемый уровень ВН, или повторное повышение уровня РНК ВИЧ у детей, развивших весомый ответ по снижению ВН (повышение ВН более чем в 3 раза (>0,5 log10) у детей старше 2 лет и более чем в 5 раз (>0,7 log10) у детей младше 2 лет).

Делать выводы о неэффективности первой схемы терапии можно не раньше чем через 24 недели лечения.

Переход на схему АРТ второго ряда при констатации неэффективности текущей схемы АРТ может быть проведен только при уверенности в достаточной приверженности пациента к лечению! Если имеется низкая приверженность к текущей схеме АРТ, то нет смысла в назначении новых АРВ-препаратов – вероятная приверженность к их приему будет также низка.

Чтобы повысить вероятность успеха и сократить риск перекрестной устойчивости, схема второго ряда должна включать не менее трех новых препаратов, хотя бы один из которых должен принадлежать к новому классу. Основу схемы должны составлять препараты, сохраняющие активность в отношении штамма ВИЧ, которым инфицирован ребенок.

Схему, основанную на ННИОТ [2 НИОТ + 1 ННИОТ], следует заменить на схему, основанную на ИП [2 НИОТ + 1 ИП]. Учитывая наличие перекрестной резистентности препаратов ННИОТ внутри класса, при констатации неэффективности основанного на ННИОТ режима АРТ, другие препараты ННИОТ в новом режиме не используют. Препараты НИОТ, имеющие ограниченную перекрестную резистентность внутри класса, должны быть заменены на другие препараты НИОТ.

Схему, основанную на ИП [2 НИОТ + 1 ИП], следует заменить на схему, основанную на ННИОТ [2 НИОТ + 1 ННИОТ], или на схему, основанную на ИП, имеющим более высокий порог резистентности, чем ИП, использовавшийся в схеме первого ряда. Возможность замены одного ИП на другой обусловлена тем, что резистентность к ИП не всегда является перекрестной, и препараты с более высоким порогом резистентности (числом мутаций, требующихся для развития резистентности) могут быть назначены.

Схему, основанную на трех НИОТ [3 НИОТ], следует заменить на схему, включающую ННИОТ и ИП [1 НИОТ+ 1 ННИОТ+1 ИП] (таблица 20).

Таблица 20. Схемы АРТ второго ряда (ВОЗ, 2006, с изменениями)

 

Неэффективная схема первого ряда	Предпочтительная схема второго ряда
[2 НИОТ + 1 ННИОТ]	[2 НИОТ ** + 1 ИП]
AZT + 3TC + NVP (EFV)	ddI + ABC	LPV/r или SQV/r **** или NFV
d4T + 3TC + NVP (EFV)
ABC + 3TC + NVP (EFV)	ddI + AZT
[2 НИОТ + 1 ИП]	[2 НИОТ ** + 1 ННИОТ]
AZT + 3TC + LPV/r (NFV)	ddI + ABC	EFV *** или NVP
d4T + 3TC + LPV/r (NFV)
ABC + 3TC + LPV/r (NFV)	ddI + AZT
[3 НИОТ]	[1 НИОТ ** + 1 ННИОТ + 1 ИП]
AZT + 3TC + ABC	ddI + EFV *** или ddI + NVP	LPV/r или SQV/r **** или NFV
d4T + 3TC + ABC

 

Примечания:

* дозировки препаратов, используемых в схемах АРТ, приведены  в приложениях 4 и 5

** из-за высокого риска  быстрого развития резистентности 3ТС (ламивудин) в схему второго ряда не включают

*** у детей младше 3 лет (или с массой тела <10 кг) используется NVP (невирапин), у детей старше 3 лет  используется EFV (эфавиренц)

**** SQV/r (саквинавир/ ритонавир) не используется у детей с массой тела <25 кг

 

Существуют клинические и социальные показания к отмене проводимой АРТ.

При развитии тяжелых/ угрожающих жизни побочных эффектов следует временно отменить АРТ по клиническим показаниям. К проведению АРТ следует вернуться после купирования проявления побочного эффекта, при этом тот АРВ препарат, который предположительно вызвал данный побочный эффект, не следует назначать больше никогда, а перейти к схеме АРТ с другим препаратом/ препаратами.

Социальные показания к полной отмене АРТ предполагают невозможность обеспечения приверженности к лечению – обозначены ситуации, говорящие о том, что лечение ребенка не проводится должным образом, и организовать его качественное проведение не представляется возможным – это: если пациент (лицо, ухаживающее за ребенком) не приходит на осмотры (пропущено более трех плановых осмотров); если патронажная сестра сообщает, что осуществляющее уход лицо не соблюдает режим АРТ ребенка, а других лиц, способных полностью взять на себя уход за ребенком (например, бабушек или дедушек) в семье ребенка нет. В детской практике неназначение или отмена проведения АРТ по социальным показаниям должны быть исключением.