Краткая история медицинской генетики

Наследственная предрасположенность  к различным заболеваниям может  иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется одним единственным мутантным геном, в других формируется при совместном действии нескольких генов. В первом случае говорят о моногенной предрасположенности, во втором — о полигенной основе заболевания.      

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются  тем, что предрасположенность к  развитию заболевания определяется только одним мутантным геном. Для  патоло¬гического проявления мутантного гена требуется обязательное действие, как правило, специфического внешнесредового фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными, препаратами и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена.     

Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой  из генов,   

     

входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние аддитивным (англ. additive — добавка). На практике возникают значительные трудности в дифференцировке ситуаций, когда заболевание обус¬ловлено только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания).     

Мультифакториальные признаки могут  быть прерывными или непрерывными, однако любая подобная болезнь (или  признак) всегда определяется взаимодействием  гена (или многих генов) и факторов внешней среды.     

По многим признакам отмечается непрерывный переход от минимальных  значений признака до максимальных. Большинство  людей относятся к средней  части распределения и только очень незначительное число попадает в крайние части (как слева, так и справа от средней части).   

     

Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды.     

Большинство нормальных и патологических характеристик че¬ловека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют непрерывное  распределение в популяции. Так, например, в норме по росту в популяции существует непрерывная изменчивость: от очень низкого роста до очень высокого со средним значением, близким к 170 см (см. рис.)Распределение по росту соответствует так называемому нормальному распределению («колоколообразная» кривая), при котором большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение значений любого свойства организма (в данном случае роста) является характеристикой непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Описанное распределение характерно для таких признаков, как интеллект, рост, вес, размер эритроцитов, количество лейкоцитов, содержание сахара в крови, окраска кожных покровов и т. д.     

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Приведем примеры некоторых «прерывистых» мультифакториальных заболеваний человека: изолированные врожденные пороки развития — расщелина губы и неба; врожденные пороки сердца; дефекты невральной трубки; пилоростеноз; частые заболевания у взрослых — гипертоническая болезнь; рев¬матоидный артрит; язвенная болезнь; шизофрения; эпилепсия; бронхиальная астма.     

Для перечисленных и подобных патологических состояний от¬мечается более высокая частота у близких родственников по срав¬нению с общей популяцией, зависимость риска развития заболе¬вания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения боль¬ных и здоровых.     

Особенности наследования прерывистых  мультифакториальных заболеваний  хорошо демонстрируются на примере  врожденного порока развития — расщелины  губы и нёба. Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако рож¬дение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них яв¬ляется носителем многих аддитивных, условно аномальных ге¬нов, количество которых все же недостаточно для формирования дефекта. Если ребенок случайным образом унаследует критическое число «аномальных» генов, т. е. превысит порог, у него воз никает порок развития — расщелина губы. Предрасположенное! (определяемая генетическими факторами) в данном случае мо¬жет соответствовать кривой нормального распределения (рис. 5.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уров¬ня, соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1 %. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) забо¬левания составляет уже 4 %. Близость к порогу конкретных инди¬видов в популяции отражается накоплением у них микропризнаков или микроформ, обнаруживаемых в зоне развития порока (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа и др.).     

Для любого подобного признака или  заболевания можно утверждать, что  индивиды, расположенные левее от линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в классах, рас¬положенных в левой части кривой, болеет небольшое число лю¬дей, то по мере сдвига вправо частота больных увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности заболевание способно развиться как бы без видимых предрасполагаю¬щих воздействий среды.    

     

Для решения многих теоретических проблем и практических медицинских задач, связанных с мультифакториальными заболеваниями, требуется определить меру участия наследственности и среды в возникновении патологии. Особое значение в изучении сложнонаследуемых признаков и заболеваний имеют генетически идентичные индивиды, которые встречаются в человеческих популяциях — идентичные близнецы.     

Вопросы и задания     

1. Составьте классификацию форм  наследственной патологии человека.      

2. Что такое генные болезни?  Какие методы можно использовать для анализа наследования моногенных заболеваний? Объясните причины возникновения генных болезней человека.     

3. Составьте классификацию генных  болезней человека. Приведите примеры  известных вам генных заболеваний.      

4. Сделайте символическую запись генотипов следующих индивидуумов и определите вероятность появления у них соответствующих патологических признаков: 1) мужчина, гетерозиготный по гену фенилкетонурии (аутосомно-рецессивный тип наследования); 2) женщина, гомозиготная по гену фенилкетонурии; 3) мужчина, гетерозиготный по гену ахондроплазии (аутосомно-доминантный тип наследования); 4) женщина, гетерозиготная по гену гемофилии (X-сцепленный, рецессивный тип наследования); 5) мужчина, гемизиготный по гену гемофилии.      

5. Перечислите особенности родословных  схем при наследовании в семьях  следующих типов моногенных заболеваний: 1) аутосомно-доминантный; 2) аутосомно-рецессивный; 3) X-сцепленный, доминантный; 4) X-сцепленный, рецессивный; 5) Y-сцепленный.     

6. Что такое хромосомные болезни человека? Какие методы используются для изучения этих болезней?     

7. Составьте классификацию и  приведите примеры известных  вам хромосомных болезней человека. Объясните цитологическую основу (механизм) возникновения этих болезней.      

8. Сделайте заключение о нормальном  либо патологическом состоянии  и половой принадлежности людей  со следующими кариотипами: 1) 46, XX; 2) 46, XY; 3) 47, ХХ,+21; 4) 47, XX,+21; 5) 47, ХХ,+13; 6) 47, ХY,+18; 7) 45, X; 8) 47, XXX; 9) 47, ХХY; 10) 48, ХХХY.      

9. Сделайте символическую запись  кариотипов следующих индивиду¬умов: 1) нормальный мужчина; 2) нормальная  женщина; 3) мальчик с синдромом  Дауна (простая трисомия); 4) мальчик  с синдромом Патау; 5) девочка с  синдромом Эдвардса; 6) индивидуум  с синдромом Клайн-фельтера; 7) индивидуум с синдромом Шерешевского —Тернера; 8) де¬вочка с синдромом «кошачьего крика».      

10. Сделайте заключение о возможном  кариотипе индивидуума на основании  сведений о его вторичных половых  признаках и содержании телец полового хроматина в ядрах клеток слизистой оболочки щеки: 1) фенотип женский, более 20 % клеток имеют одно тельце полового хроматина; 2) фенотип женский, половой хроматин не обнаружен; 3) фенотип женский, более 20 % клеток имеют два тельца хроматина; 4) фенотип мужской, хроматин обнаружен у 1 % исследованных клеток; 5) фенотип мужской, более 20 % клеток имеют одно тельце полового хроматина; 6) фенотип мужской, более 20 % клеток имеют два тельца хроматина.      

11. Что такое мультифакториальные  болезни человека? Назовите известные вам примеры мультифакториальных заболеваний. Какие методы могут быть использованы для изучения этих болезней?      

12. Как можно с помощью близнецового  метода оценить роль наследственности  и факторов среды в развитии  мультифакториальных заболеваний?      

Глубокую мысль, высказанную Л. Н. Толстым в начале романа «Анна  Каренина» — «Все счастливые семьи  похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему», —  в полной мере можно отнести к  семьям, имеющим здоровых и больных детей. Действительно, каждая семья с ребенком, болеющим наследственным заболеванием, несчастлива по-своему: длительная тяжелейшая болезнь, ранняя смерть, умственное недоразвитие и т. д. Любой человек хочет иметь здоровое потомство. Наблюдаемое во всем мире и в России уменьшение числа детей в семье (1 — 2 ребенка) особенно обостряет вопрос о рождении только здорового ребенка.   

Вся наследственная патология определяется генетическим «грузом», который возникает  по двум причинам. Первая причина —  сегрегация, т. е. передача патологического гена потомству от больных родителей или носителей патологического гена. Вторая — «свежая» или вновь возникшая мутация. В этом случае изменение наследственного аппарата происходит в половых клетках здоровых родителей. В результате этого гамета с «новой» мутацией дает начало развитию больного ребенка, хотя родители не имели этой мутации.   

Медицинские последствия «груза»  наследственной патологии у человека проявляются повышенной смертностью, сокращением продолжительности жизни, увеличением числа больных наследственными заболеваниями, увеличением объема медицинской помощи.   

Около трети всей детской смертности в развитых странах обусловлено  наследственными болезнями и  врожденными пороками развития. Как  правило, наследственные болезни имеют хроническое течение. Больные с наследственной патологией нуждаются в ранней и постоянной медицинской помощи. В этой связи перед индивидуумом, семьей и обществом возникает целый ряд моральных, экономических, социальных и правовых проблем.   

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в понимании этиологии  и патогенеза многих наследственных и врожденных заболеваний, достижения в лечении этих заболеваний еще  не очень впечатляющие. Вот почему профилактика наследственных болезней должна занимать определяющее в работе медицинского персонала и в организации здравоохранения.

 

Тема 8   ВИДЫ ПРОФИЛАКТИКИ    

Профилактика — это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных болезней. Различают первичную, вторичную и третичную профилактики наследственной патологии.   

Первичная профилактика наследственных болезней — это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия  больного ребенка. Реализуется это  планированием деторождения и  улучшением среды обитания человека.   

Планирование деторождения включает три основные позиции.   

1. Оптимальный репродуктивный возраст,  который для женщин находится  в пределах 21—35 лет (более ранние  или поздние беременности увеличивают  вероятность рождения ребенка с врожденной патологией).   

2. Отказ от деторождения в  случаях высокого риска наследственной  и врожденной патологии (при  отсутствии надежных методов  дородовой диагностики, лечения,  адаптации и реабилитации больных).    

3. Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.   

Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жестким контролем содержания мутагенов и тератогенов в среде обитания человека.   

Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в  случае высокой вероятности заболевания  у плода или установления диагноза пренатально. Прерывание может происходить  только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности — решение явно не самое лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.