ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА
Система гемостаза предусматривает:
Эффективное кровоснабжение тканей.
Предупреждение кровопотерь.
Предупреждение тромбозов, ишемий и инфарктов
органов.
Защиту от диссеминации бактерий и токсинов.
Инициирование и течение воспалительных
отграничительных реакций в крови и периваскулярном
пространстве.
Противостояние «сил самоускорения и
самоторможения» локализуют свертывание
крови и тромбирование сосудов местами
повреждения тканей и сосудов.
При сверхпороговой активации этой системы
ограничительные механизмы становятся
недостаточными, развивается синдром
диссеминированного свертывания крови.
Компоненты системы
гемостаза:
Тромбоциты и другие клетки крови.
Стенка сосуда (эндотелий и субэндотелий).
Факторы свертывания и их ингибиторы.
Фибринолитические факторы и их ингибиторы.
Органические низкомолекулярные вещества
(фосфолипиды и простагландины).
Цитокины, гормоны, ионы кальция.
Процесс свертывания
крови, этапы. Первичный
или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз:
немедленная вазоконстрикция,
адгезия тромбоцитов (несколько секунд),
агрегация тромбоцитов (несколько минут). Вторичный,
или коагуляционный –
Активация плазменных факторов свертывания
и образование фибрина (длится несколько
минут). Третий этап – фибринолиз – лизис
кровяного сгустка ( несколько часов).
Сосудисто-тромбоцитарный
гемостаз:
Эндотелиоциты сосудистой стенки в физиологическом
покое атромбогенны.
После возбуждения цитокинами эндотелиоциты
синтезируют белки гемостаза, проявляя
прокоагулянтные и антифибринолитические
свойства.
Внешние слои (субэндотелий, базальная
мембрана и гладкомышечные клетки – тромбогенны.
В сосудистом
эндотелии синтезируются:
Фактор Виллебранда (прокоагулянт).
Тканевой активатор плазминогена (профибринолитик).
Ингибитор активатора плазминогена (антифибринолитик).
Тромбомодулин (антикоагулянт).
Эндотелиальный релаксирующий фактор
и ангиотензин-превращающий фермент (АПФ),
(регуляторы сосудистого тонуса).
Простациклин (ингибитор агрегации тромбоцитов
и вазоконстрикции)
Продукты эндотелиоцитов,
участвующие в гемостазе. Антикоагулянты:
Гепарансульфат.
Тромбомодулин.
Аденозиндифосфатаза.
Простациклин.
ПГЕ2.
ПГБ2.
Оксид азота.
Тканевой активатор плазминогена.
Урокиназный активатор плазминогена.
Ингибитор пути тканевого фактора.
Аннексии VАннексии II.
Протеин S.
Эндотелий-продуцируемый фактор релаксации.
Прокоагулянты:
Тканевой фактор.
Ингибитор активатора плазминогена 1-го
типа.
Фактор Виллебранда.
Рецептор для фактора Ха.
Коллаген IV (рецептор для фактора IX).
Индуцированный гипоксией активатор фактора
X.
Липополисахарид-индуцированный активатор
протромбина.
Эндотелиальный рецептор протеина С.
Эндотелий ингибирует
активацию тромбоцитовза счет выработки
простациклина.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз зависит
от:
Скорости кровотока в сосудах (скорость
потока в артериях выше, чем в венах).
Диаметра сосуда.
Скорость кровотока у стенки сосуда значительно
ниже, чем в центре, «крупные» эритроциты
оттесняют к периферии тромбоциты, обеспечивая
контакт тромбоцита со стенкой сосуда.
Тромбоциты:
Мелкие дисковидные клетки, синтезируемые
в костном мозге, посредством стимуляции
тромбопоэтином (высоко специализированные
и дифференцированные мегакариоциты).
Уровень тромбоцитов в крови 150-300*10 /9/л.
2/3 в плазме.
1/3 секвестрирована в селезенке.
Средняя продолжительность жизни 7-10 дней. В запасных
пулах в тромбоцитах содержаться биологические
активные вещества, способстующие агрегации
тромбоцитов:
Тромбоксан
Бета-тромбоглобулин
Фибронектин
Тромбоспондин
Аденозиндифосфат
ФакторIV тромбоцитов (антигепариновый),
способен нейтролизовать гепарин, «закрывая»
участки для прикрепления антитромбина,
способствуя дальнейшему тромбообразованию.
Вазоконстрикция.
Самый первый механизм активации сосудисто-тромбоцитарного
гемостаза.
Обусловлена взаимодействием автономной
нервной системы, мышечных клеток, медиаторов
(серотонин, адреналин, норадреналин) и
простогландинов (простациклина).
Адгезия тромбоцитов.
Начинается при контакте тромбоцитов
с нефизиологическими поверхностями (напр.
коллагеном при повреждении сосуда).
На поверхности тромбоцитов существуют
рецепторы (гликопротеины) к коллагену.
Механизм адгезии тромбоцитов.
При низкой скорости кровотока через рецепторы
Ia-IIa,VI, IV на тромбоцитах
При высокой скорости кровотока:
через молекулы адгезии (фактор Виллебранда,
фибринонектин, и др.).
Фактор Виллебранда.
Гликопротеин плазмы крови (более 2000 аминокислот)
с большой молекулярной масой (540-несколько
тысяч кДа.
Синтезируется в мегакариоцитах, эндотелиоцитах,
эндоплазматической сети
В плазме – около 10 мкг/мл.
Имеет специфические участки связывания
с рецепторами гликопротеинами Ib, IIb/IIIa
тромбоцитов, фактором VIIIC, коллагеном,
гепарином, сульфатидами.
Осуществляет стимуляцию адгезии тромбоцитов.
Осуществляет транспортировку фактора
VIIIC к участку повреждения и его защиту
от протеолитической инактивации.
Недостаток Фактора Виллебранда может
вызвать вторичный дефицит фактора VIIIC.
Агрегация тромбоцитов.
Заключительная стадия первичного гемостаза.
Процесс связан со стимуляцией и адгезией
тромбоцитов (посредством различных агентов
– коллагена, тромбина).
Происходит изменение формы тромбоцитов,
взаимодействие друг с другом, белками
адгезии и поврежденной сосудистой стенкой.
Тромбоциты после активации на внешней
поверхности имеют отрицательно заряженные
фосфолипиды, несущие функцию матрицы
для осуществления каскада свертывания
крови.
Коагуляционный
гемостаз, каскад свертывания.
Факторы коагуляции и их ингибиторы –
плазменные белки, синтезируемые в печени.
Факторы свертывания циркулируют в неактивном
состоянии и активизируются триггерами.
Взаимодействие факторов свертывания
приводит к формированию тромбина и фибрина.
Активация факторов свертывания
происходит при наличии комплекса:
Фермент (активный плазменный фактор -
протеолитический фермент).
Субстрат (профермент).
Активированный кофактор (V и VIII)
Ионы Са (Са2+).
Кислые фосфолипиды и специфические рецепторы
на поверхности клеток.