Пути активации
свертывания крови:
Внешний – активация тканевым фактором.
Внутренний – контактная активация с
нефизиологическими поверхностями.
Два пути активации не отделены друг от
друга и перекрещиваются на уровне фактора
Х.
Внешний путь - основной
путь активации свертывания крови.
Тканевой фактор -
Мембранный протеин, находящийся в основном
в субэндотелии сосудов всех тканей, кроме
тканей суставов.
Синтезируется и выделяется при повреждении
или стимуляции (воспалении) клеток.
Физиологические индукторы биосинтеза
ТФ – цитокины, ФНО, тромбин идр. (при сепсисе
цитокиновый шторм).
Контакт ТФ и фактора VII приводит к формированию
активного комплекса, активирующего фактор
Х в присутствии фосфолипидов и ионов
кальция.
Внутренний путь свертывания
крови.
Инициируется при взаимодействии крови
с искусственными поверхностями.
Факторы внутреннего пути имеют и другие
биологические функции (активация фибринолиза,
регуляция АД через ренин-ангиотензин-кининовую
систему).
Выраженный дефицит VIII и IX (гемофилия А
и В) связан с массивными кровотечениями,
особенно в ткани суставов, где мало ТФ.
Внешний и внутренний пути свертывания
крови приводят к образованию Ха фактора.
Ха фактор способствует переходу протромбина
в тромбин.
Тромбин переводит фибриноген в фибрин.
Фибриноген.
Плазменный белок, сформированный из 3-х
пар полипептидных альфа, бета и гамма
- цепей, связанных дисульфидными связями.
Тромбин отщепляет фибринопептиды А и
В от молекулы фибриногена, образуя растворимый
мономер фибрина.
Фактор XIIIa сшивает молекулы фибрина (полимеризация),
растворимость фибрина снижается, образуется
нерастворимый полимер, состоящий из сети
разветвленных цепей. Формируется « сгусток».
Тромбин остается связанным в сгустке
с фибрином и активирует фактор VIII (способствуя
по принципу положительной обратной связи
образованию новых молекул тромбина)
Тромбин соединенный с фибрином хуже ингибируется
комплексом антитромбин III/гепарин
В сгусток включаются ингибиторы фибринолиза
,- антиплазмин и тромбинактивируемый
ингибитор фибринолиза, препятствующие
быстрому растворению сгустка.
Низкая фибринолитическая активность
сгустка обеспечивает его стабильность
в течение некоторого времени.
Эмболы сгустка, имеющие в своем составе
активный тромбин могут быть причиной
тромбоэмболических осложнений (инфаркт
миокарда, инсульт)
В физиологических условиях одновременно
с коагуляционным каскадом происходит
активация антикоагуляционных механизмов
гемостаза.
Ингибиторы
свертывания (антикоагулянты).
Антитромбин III (AT III)
Кофактор гепарина II
Ингибитор тканевого фактора
Протеин С
Антитромбин III (AT III).
Плазматический ингибитор активированных
факторов свертывания крови.
Гликопротеид, состоящий из 432 аминокислот.
Основная мишень – тромбин, Xa, IXa.
Эффективность ингибирования потенцируется
гепарином (точка приложения гепаринов).
Продукт взаимодействия тромбина и AT III
– неактивный тромбин-антитромбиновый
комплекс (ТАТ), который в течение нескольких
минут метаболизируется печенью.
Дефицит AT III –фактор риска развития ТЭ-болезни.
Приобретенный дефицит - прямой эффект
гепаринотерапии.
Коррекция возможна заместительной терапией
рекомбинантного очищенного AT III или свежезамороженной
плазмой.
Ко-фактор гепарина II.
Синтезируется в печени.
В присутствии высоких доз гепарина ингибирует
тромбин, как свободный, так и в составе
комплекса с фибрином (в отличии от антитромбина
III).
Не ингибирует факторы Xa, IXa.
Около 1% пациентов с тромбозами имеют
дефицит этого фактора.
Его активность увеличивается при лечении
оральными антикоагулянтами.
Ингибитор тканевого
фактора.
Основной ингибитор активации по внешнему
пути.
Ингибирует фактор Xa и комплекс ТФ/ VIIа.
Выброс ИТФ – побочный эффект гепаринотерапии.
Образование тромбина вызывает выделение
в кровоток ИТФ, по принципу отрицательной
обратной связи, тромбин останавливает
свое собственное производство.
Протеин С.
Витамин-К-зависимый плазменный белок
Синтезируется в печени.
Активируется тромбином, соединенным
с тромбомодулином.
Активированный протеин С инактивирует
факторы Va, VIIIa в присутствии йонов кальция
на поверхности тромбоцита.
Третий этап
– фибринолиз
Сформированный тромб – естественная
герметизация повреждения, предотвращающая
кровотечение.
Активация фибринолитической системы
– профилактика повреждения тканей при
снижении и прекращении кровотока. В ответ
на стимулы (напр. закупорка сосуда, остановка
кровотока, образование фибрина и др.)
эндотелиоциты синтезируют в кровоток
тканевой активатор плазминогена (ТАП).
ТАП соединяется с фибрином, меняет его
структуру.
При этом плазминоген, связанный
с фибрином, превращается в плазмин и сам
становится чувствительным к воздействию
плазмина (реакция положительной обратной
связи).
Происходит ферментативное растворение
тромба под действием плазмина, расщепляющего
фибрин.
Плазмин Плазмин
– неспецифический фермент, протеаза,
расщепляющая многие плазменные белки).
Плазмин «раскалывает» фибрин.
Образуются продукты деградации фибрина
(ПДФ).
D- димер, имеет наименьшую молекулярную
массу из них, его наличие указывает на
формирование фибрина и его лизис.
Плазмин может расщеплять фибриноген.
Продукты деградации фибриногена нарушают
агрегацию тромбоцитов, вызывают полимеризацию
фибрина (действуют как антикоагулянты).
Плазмин, связанный с фибрином, защищен
от ингибирования.
Свободный плазмин инактивируется алфа-2
антиплазмином, образуя стабильный комплекс.
При выраженной активации плазминогена
запасы алфа-2 антиплазмина истощаются,
это приводит к генерализованному расщеплению
фибрина и фибриногена.
Ингибирование тканевого
активатора плазминогена осуществляют
антиактиваторы плазминогена 1 и 2.
Ингибитор активатора плазминогена 1 -го
типа (ИАП-1) является ингибитором ТАП и
урокиназы, синтезируется эндотелиоцитами.
Синтез ИАП-1стимулируется липополисахаридами
эндотоксинов, провоспалительными цитокинами
(интерлейкин-1, ФНО) и тромбином.
Тромбин - активируемый ингибитор
фибринолиза (ТАИФ) активируется высокой
концентрацией тромбина.
Активированный ТАИФ защищает фибриновый
сгусток от лизиса
ТАИФ играет важную роль в контроле воспалительного
ответа, повышение его уровня способствует
протромботическому состоянию, развитию
ДВС
Гиперфибринолиз.
Чрезмерное образование плазмина опасная
клиническая ситуация с высоким риском
кровотечений. Причины гиперфибринолиза:
политравма
сепсис
ДВС-синдром
врожденный или приобретенный дефицит
ингибиторов фибринолиза Гиперфибринолиз,
лечение.
Апротинин.
Транексамовая кислота.
Аминокапроновая кислота.
Аминокапроновая кислота присоединяется
к плазмину и плазминогену в лизинсвязывающих
участках (местах связывания с фибрином),
проявляя свои антифибринолитические
свойства.