Нефракционированный гепарин.
Получают из бычьих легких или слизистой
свиного кишечника.
Может содержать другие гликозамингликаны,
но биологическая активность гепаринов
разного производства примерно одинакова
-150ед/мг.
За 1ед принимается кол-во гепарина, предотвращающее
свертывание 1мл цитратной овечьей плазмы
в течение часа после добавления 0,2мл 1%
хлористого кальция.
Физиологическая роль гепарина.
Гепарин содержится в тканях в тучных
клеток, он необходим для хранения в этих
клетках БАВ (гистамин, протеазы).
После выхода из тучных клеток захватывается
макрофагами и разрушается.
У здоровых людей в плазме в свободном
виде отсутствует.
Антикоагулянтное действие гепарина.
Гепарин ускоряет взаимодействие тромбина
с антитромбином III в 1000 раз (гепарин служит
матрицей для обоих белков).
Антитромбин III (прежнее название - кофактор
гепарина I) – белок плазмы, сериновая
протеаза, инактивирующий тромбин в присутствии
гепарина.
После образования комплекса тромбин-антитромбин,
гепарин высвобождается.
Антитромбин III ингибирует фактор Ха и
тромбин при концентрации гепарина 0,1-10ед/мл.
При концентрации гепарина выше 5ед/мл
ингибирование тромбина осуществляется
кофактором гепарина II.
Молекулярная масса гепарина величина
непостоянная, в среднем составляет 12
000 дальтон ( от 5000 до 30 000 дальтон).
Гепарины с молекулярной массой меньше
5400 Да не могут одновременно связываться
с двумя белками, поэтому не ускоряют инактивацию
тромбина.
НМГ ускоряют инактивацию фактора Ха антитромбином
III.
Низкомолекулярный гепарин имеет молекулярную
массу 4 000 - 6 000 дальтон, в отличие от нефракционированного,
молекулярная масса которого колеблется
в диапазоне от 2 000 до 30 000 дальтон.
Низкомолекулярные
гепарины. Основные характеристики.
Хорошая биодоступность.
Высокая антитромботическая активность
при меньшем риске развития кровотечений.
Пролонгированное действие с возможностью
введения 1-2 раза в сутки.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
возникает реже.
Эффективность применения в фиксированных
дозах, а, следовательно – отсутствие
необходимости подбора дозы по лабораторным
исследованиям и лабораторного мониторинга.
Надропарин кальция – суточная
доза 5750 МЕ (0,6 мл), при массе тела выше 120
кг суточная доза 7550 МЕ (0,8 мл).
Эноксапарин – суточная доза 4000 МЕ (40 мг),
при массе тела выше 120 кг суточная доза
6000 МЕ (60 мг).
Дальтепарин – суточная доза 5000 МЕ, при
массе тела выше 120 кг суточная доза 7500МЕ.
Механизм действия
Фактор Xa играет ключевую роль в процессе
коагуляции: фактор Xa и тромбин являются
единственными компонентами пути коагуляции,
общими для внешних и внутренних путей
активации.
Фактор Xa является первичным местом амплификации
в коагуляционном каскаде: одна молекула
фактора Xa приводит к образованию более
чем 1 000 молекул тромбина.
Таким образом, теоретически ингибирование
фактора Xa является более мощным средством
контроля образования фибрина, по сравнению
с дезактивацией тромбина.
Определено повышение эффективности антикоагулянтов
на основе гепарина в связи с их селективностью
по отношению к повышению уровней фактора
Xa.
НМГ обладают более высоким отношением
ингибирования фактора Xa/тромбина (фактическое
отношение специфично для отдельных НМГ),
по сравнению с НФГ
Взаимодействие гепаринов с
лекарственными препаратами.
Совместное применение с препаратами,
влияющими на гемостаз (ацетилсалициловая
кислота, НПВС, антагонисты витамина К,
декстран) может увеличить противосвертывающий
эффект гепаринов.
Показания к применению:
Профилактика венозной тромбоэмболии
(ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим
ортопедическим операциям на нижних конечностях.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии
у пациентов с фибрилляцией предсердий
неклапанного происхождения.
Фондапаринукс:
синтетический пентасахирид.
Селективный механизм действия обусловлен
наличием в молекуле только тех участков
«гепарина», которые отвечают за связь
с антитромбином III.
Фондапаринукс– взаимодействуя с антитромбином
III, избирательно усиливает инактивацию
фактора Ха.
Ривароксабан.
Ривароксабан – первый представитель
пероральных антикоагулянтов – прямых
ингибиторов фактора Xa.
Обладает высоким сродством к ключевому
звену системы свертывания крови – активированному
X фактору.
Блокирует процесс свертывания крови
на этапе, предшествующем превращению
протромбина в тромбин, что эффективно
предотвращает образование тромбов.
Ривароксабан не оказывает прямого действия
на тромбин, а регулирует его образование
за счет прямого воздействия на Xа фактор.
В отличие от непрямых ингибиторов фактора
Xа, ривароксабан блокирует как свободный,
так и связанный в тромбе фактор Xа.
Дабигатрана
этексилат.
Новый пероральный антикоагулянт, ингибирует
как связанный с кровяным сгустком, так
и свободный тромбин, что позволяет предотвращать
образование тромба, а также обеспечивает
лизис уже образовавшихся тромбов.
Основные характеристики:
Перероральный (удобный) режим применения
один раз в день.
Отсутствие необходимости в титровании
дозы.
Быстрое развитие эффекта (пиковая плазменная
концентрация достигается через 1-3 часа
после приема).
Быстрое окончание эффекта (период полувыведения
12-17 часов).
Предсказуемое и воспроизводимое соотношение
ФК/ФД
Выведение с почками на 80% (необходимо
соблюдать осторожность при назначении
препарата у пациентов с нарушением функции
почек)
Отсутствие взаимодействий с пищевыми
продуктами и низкий потенциал лекарственных
взаимодействий (не метаболизируется
при участии CYP450)
Окончание действия дабигатрана этексилата
происходит параллельно с его выведением
из организма.
Для дабигатрана не характерен риск взаимодействий
с пищевыми продуктами и имеется низкий
потенциал для лекарственных взаимодействий.
Дабигатрана этексилат и его метаболиты
не метаболизируется под действием ферментов
из группы цитохрома Р450 и не подвержены
их влиянию.
Низкая биодоступность (6,5%)
является причиной относительно высоких
дозировок пролекартсва в капсуле.
6,5% этого пролекарства абсорбируется
и превращается в активную форму – дабигатаран,
являющийся обратимым прямым ингибитором
тромбина с выраженной антикоагулянтной
активностью.
На фармакокинетику дабигатрана этексилата
не оказывают значимого влияния возраст,
масса тела, пол, курение и употребление
алкоголя.
Назначение дабигатрана этексилата приводит
к увеличению его плазменных концентраций
пропорционально дозе, что сопровождается
быстрым развитием эффекта и небольшими
индивидуальными различиями и различиями
между разными пациентами.
Результаты клинических исследований
III фазы показали, что дабигатрана этексилат
характеризуется хорошо сбалансированным
соотношением эффективности и безопасности,
сходным с таковым у эноксапарина.
Показания к применению:
Профилактика венозных тромбэмболий у
больных после ортопедических операций
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий,
снижение СС смертности у пациентов с
фебриляцией предсердий
Непрямые
антикоагулянты
Варфарин
Терапевтические дозы снижают
образование всех витамин – К
– зависимых факторов свертывания
на 30 - 50 %, кроме того образующиеся молекулы
обладают сниженной активностью (10
– 40 % от нормы).
Не влияет на активность ранее синтезированных
факторов (действие достигает максимума
через несколько дней лечения).
Начальная доза взрослым 5 мг/сут, при
массе тела > 80 кг начальная доза может
быть 7,5 мг/сут, но не более.
Через 2 – 4 сут переходят на дозу 2 – 10
мг/сут, в зависимости от МНО (должно быть
в интервале от 2 до 3).
Биодоступность близка к 100 % независимо
от пути введения.
Всасывание уменьшается при приеме варфарина
после еды.
Свободно проходит через плаценту, но
не проникает в молоко (отличие от других
дикумаринов и инандионов).
Превращается в печени в неактивные метаболиты,
экскретируемые с мочой и желчью.
Действие усиливается с возрастом.
Причины снижения эффективности
варфарина.
Снижение всасывания из ЖКТ (например
связывание с холестирамином)
Гипопротеинемия (увеличение объема распределения)
Индукция микросомальных ферментов печени
и ускоренное разрушение препарата (при
приеме барбитуратов, рифампицина, фенитоина,
алкоголя и др.)
Пища с большим содержанием витамина К
Повышение уровня факторов свертывания
при беременности