В настоящее время
в клинической практике применяеют
следующие классы препаратов, действующих
на ренин-ангиотензин-альдостероновую
систему (РААС):
Ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента иАПФ
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Прямые ингибиторы ренина
Нейрогуморальные
взаимодействия: ренин-ангиотензин-альдостероновая,
симпато-адреналовая, калликреин-кининовая
системы и точки приложения для устранения
эффектов
Ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
Ингибиторы АПФ начали применяться в клинической
практике с 70-х годов прошлого века и в
настоящее время являются одной из ведущих
групп лекарственных препаратов, которые
назначаются при артериальной гипертензии
и сердечной недостаточности, так как
гиперактивация симпато-адреналовой и
ренин-ангиотензин-альдостероновой систем
играет важную роль в развитии и прогрессировании
данных заболеваний. Ингибиторы АПФ, блокируют
активность ангиотензинпревращающего
фермента или кининазы II, тормозя превращение
ангиотензина I в ангиотензин II, и одновременно
препятствуют разрушению брадикинина.
При этом нивелирутся ряд негативных системных
и локальных эффектов ангиотензина II на
различные органы и ткани.
Под влиянием действия иАПФ
происходят следующие изменения уровней
гормонов:
увеличение секреции ренина
увеличение концетрации в плазме ангиотензина
I
снижение концетрации в плазме ангиотензина
II
снижение секреции альдостерона
увеличение брадикинина
Брадикинин - биологически
активное вещество, с коротким периодом
полувыведения, является мощным вазодилататором,
участвующим в регуляции артериального
давления и микроциркуляции. Подавляя
инактивацию брадикинина, иАПФ способствуют
реализации следующих эффектов:
диуретическое и натрийуретическое действие,
способствует увеличению почечного кровотока
вазодилатация
обеспечение антипролиферативного, антиишемического,
антиатерогенного и антиагрегантного
эффектов (блокада и обратное развитие
процессов фиброза, блокада и обратное
развитие процессов гипертрофии кардиомиоцитов)
повышение содержания тканевого активатора
плазминогена
Основные
фармакодинамические эффекты иАПФ Кардиопротективные
эффекты:
регрессия гипертрофии миокарда
предотвращение процессов ремоделирования
сердца
нормализация диастолы
антиишемическое действие
антиаритмическое действие Вазопротективные
эффекты:
усиление эндотелий-зависимой вазодилатации
торможение пролиферации гладкой мускулатуры
артерий
уменьшение воспалительной реакции в
сосудистой стенке
цитопротективное действие (уменьшение
окислительного стресса и дисфункции
эндотелия) Нефропротективные эффекты:
увеличение натрийуреза и уменьшение
калийуреза
снижение внутриклубочкового давления
торможение пролиферации и гипертрофии
мезангиальных клеток
эпителиальных клеток почечных канальцев
и фибробластов
уменьшение синтеза компонентров мезангиума
- в результате замедлятся процесс снижения
скорости клубочковой фильтрации у больных
с диабетической нефропатией и другими
диффузными заболеваниями почек Метаболические
эффекты:
улучшение метаболизма глюкозы
повышение чувствительности периферических
тканей к инсулину
антиатерогенные эффекты
противовоспалительные эффекты
Тактика назначения
иАПФ
Начинать терапию необходимо с минимальных
доз, постепенно повышая их до средних
терапевтических.
Ингибиторы АПФ могут
вызвать резкое снижение артериального
давления у пациентов, принимающие
диуретики (как результат гиповолемии).
В связи с чем, диуретики следует отменить
или их дозу существенно уменьшить за
2 – 3 сут до начала приема иАПФ и принять
препарат в 1 – й раз желательно перед
сном.
Классификация
иАПФ по фармакокинетическим свойствам
Пролекарства превращаются
в активную форму путем гидролиза эфирной
связи (при прохождении через ЖКТ ).
Действие препаратов этой группы развивается
медленнее и длится дольше.
Основные
фармакокинетические параметры
и дозы и кратность назначения
иАПФ
Связывание
с тканевым АПФ и липофильность
Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая
система представлена не только в плазме,
но и в тканях многих органах, таких как
кровеносные сосуды, почки, сердце.
Степень сродства используемых иАПФ к
ангиотензинпревращающему ферменту в
этих ситуациях различается и, следовательно,
преимуществом будут обладать препараты
со способностью блокировать эти ферменты
на различных уровнях, особенно тканевом,
так как именно он ответственен за развитие
органных поражений.
Установлено, что показатель липофильности
коррелирует с сродством к тканевой РААС
и степенью связывания с тканевым ангиотензинпревращающим
ферментом.
Некоторые
особенности использования отдельных
препаратов Эналаприлат
Активный метаболит эналаприла для парентерального
введения.
Показания: гипертонический криз
Способ применения и дозы
В/в, медленно, в течение 5 мин (возможно
разведение в 50 мл 5% раствора глюкозы
или растворе Хартмана) — по 1,25 мг (1
мл) каждые 6 ч; на фоне диуретической терапии,
дегидратации, гипонатриемии, больным
находящимся на гемодиализе, Cl креатинина
30 мл/мин и менее, при сердечной недостаточности
рекомендуемая доза — 0,625 мг (при отсутствии
эффекта в течение часа возможно повторное
введение в дозе 0,625 мг), затем в дозе 1,25
мг каждые 6 ч.
Каптоприл
Препарат с небольшим периодом полувыведения.
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ.
При приеме натощак обнаруживается в крови
через 15 мин. Сублингвальное использование
улучшает биодоступность и ускоряет начало
действия, что позволяет его использовать
для купирования гипертонического криза.
Фозиноприл
На фоне почечной недостаточности коррекции
режима дозирования не требуется, т.к.
увеличивается выведение с желчью и калом.
(для остальных иАПФ требуется коррекция
дозы и изменения режима введения)
Показания
для назначения иАПФ
Артериальная гипертензия
Как правило, иАПФ назначаются при недостаточной
эффективности или непереносимости тиазидных
диуретиков.
Сахарный диабет иАПФ, за счет снижения
системного артериального и внутриклубочкового
давлений оказывают благоприятное влияние
при диабетической нефропатии.
Ишемическая болезнь сердца и ХСН
иАПФ рассматриваются как препараты первой
линии у всех больных с наличием сердечной
недостаточности при отсутствии противопоказаний
к их назначению.
Рекомендуют назначать всем больным с
ХСН независимо от этиологии, от наличия
или отсутствия клинической симптоматики,
стадии процесса и характера данного заболевания.
Эффективность иАПФ проявляется от самых
начальных, включая бессимптомную дисфункцию
левого желудочка, до самых поздних стадий
заболевания.
Имеется доказательная база по раннему
назначению иАПФ больным с острым инфарктом
миокарда (зофенаприл, лизиноприл и каптоприл).
Противопоказания
и побочные реакции
Применение при беременности и кормлении
грудью.
Назначение ингибиторов АПФ беременным
женщинам во II и III триместре ассоциируется
с риском развития фетальных и неонатальных
нарушений (гипотензия, гипоплазия кожи,
почечная недостаточность, анурия и др.),
вплоть до гибели плода или новорожденного.
Угнетение функции почек у плода может
сопровождаться развитием олигогидроамниона
и обусловленных им контрактур конечностей,
черепно-лицевых деформаций и гипоплазии
легких. Зарегистрированы случаи задержки
внутриутробного роста плода и незаращения
боталлова протока. Ангионевротический
отек в анамнезе.
Гиперкалиемия: при увеличении Спл калия
> 6 ммоль/л
Гипертрофическая кардиомиопатия с низким
сердечным выбросом
Двусторонние стенозы почечных артерий
или стеноз артерии единственной почки.
В связи с возможностью развитие острой
почечной недостаточности за счет резкого
снижения клубочковой фильтрации. Объяснением
является тот факт, что именно ангиотензин
II поддерживает клубочковую фильтрацию
на должном уровне в ишемизированной почке.
Сухой упорный кашель (25%) – это группоспецифичный
побочный эффект, связанный с накоплением
брадикинина в слизистой бронхов и является
показанием к смене терапии на антагонисты
рецепторов ангиотензина II, (т.к. данные
препараты нейтрализуют активность РААС
не за счет блокады АПФ, а путем воздействия
на рецепторы к ангиотензину II, вследствие
чего не воздействуют на метаболизм брадикинина).
Блокаторы
рецепторов ангиотензина II
Известно, что применение иАПФ может сопровождаться
активацией альтернативных путей образования
ангиотензина II без участия АПФ (химазы,
эндотелиальная и почечная пептидазы,
тканевой активатор плазминогена), что
может быть причиной их недостаточной
эффективности. Блокаторы рецепторов
ангиотензина II являются препаратами
блокирующими негативные эффекты РААС
на рецепторном уровне.
В организме человека хорошо изучены два
типа рецепторов к ангиотензину II, реализующих
разные эффекты: АТ1 и АТ2.