Некоторые
антагонистические эффекты ангиотензина
II в зависимости от типа стимулируемых
рецепторов AT1-рецепторы
(отрицательные эффекты)
Вазоконстрикция
Повышение внутриклубочкового давления
вследствие констрикции эфферентных артериол
Стимуляция секреции альдостерона и кортизола
Гипертрофия кардиомиоцитов
Развитие миокардиофиброза
Пролиферация эндотелиоцитов, гладкомышечных
клеток и фибробластов сосудистой стенки
Пролиферация мезангия почечных клубочков
AT2-рецепторы (положительные эффекты)
Вазодилатация
Высвобождение оксида азота (NO) и простациклина
Натрийуретическое действие
Торможение активности коллагеназы
Торможение пролиферации эндотелиоцитов,
фибробластов и другие антипролиферативные
эффекты
Стимуляция апоптоза
Отличия блокаторов рецепторов
ангиотензина II от ингибиторов АПФ
Блокаторы рецепторов ангиотензина
II селективно предотвращают стимуляцию
рецепторов AT1 (с которыми связано большинство
отрицательных эффектов ангиотензина
II). В то же время положительные эффекты
ангиотензина II должны сохраняются и даже
потенцируются, так как увеличившееся
количество циркулирующего в крови не
связанного рецепторами AT1 ангиотензина
II, связывается с рецепторами типа AT2 (стимуляция
которых обеспечивает определенные эффекты,
среди которых в первую очередь следует
назвать антипролиферативные).
Принципиальные моменты, которые отличают
блокаторы рецепторов ангиотензина II
от ингибиторов АПФ:
не влияют на систему брадикинина
блокируют эффекты ангиотензина
II на рецепторном уровне
блокируя АТ1-рецепторы, активируют AT2-рецепторы,
тем самым данная группа нейрогормональных
модуляторов не приводит к полной блокаде
РААС, а модулирует ее активность
Основные фармакокинетические
параметры и дозы блокаторов рецепторов
ангиотензина II
Длительность действия блокаторов
рецепторов АТ1 характеризует не период
полувыведения, а сила и характер взаимодействия
с рецепторами, что позволяет их назначать
однократно в сутки. Путь элиминации
из организма блокаторов рецепторов АТ1
преимущественно внепочечный, что необходимо
учитывать приназначении препаратов этой
группы пациентам с сопутствующей патологией
(печеночная и почечная недостаточность).
Показания
Артериальна гипертензия
ХСН, при непереносимости иАПФ
Диабетическая нефропатия
Противопоказания
Беременность
Гиперкалиемия
Двусторонний стеноз почечных артерий
Печеночная недостаточность (лозартан,
валсартан, телмисартан)
Cелективный
ингибитор ренина
Ренин плазмы крови является частью РААС,
играющей ключевую роль в регуляции кровяного
давления, ренальной гемодинамики, водного
и электролитного гомеостаза
Ренин - протеолитический фермент, вырабатываемый
почками, который воздействует на содержащийся
в плазме ангиотензиноген и расщепляет
его с образованием ангиотензина I
Активность ренина в плазме крови – важный
показатель при диагностике различных
состояний и заболеваний, влияющих на
водно-солевой обмен, таких как альдостеронизм,
артериальная гипертензия, некоторые
заболевания почек.
Клиническое и прогностическое
значение плазменной активности ренина
может быть сформулировано следующим
образом:
Показатель стойко повышается при АГ с
другими факторами риска (мужской пол,
курение, СД типа 2, ожирение, МС) и при наличии
поражения органов-мишеней (стойкое снижение
скорости клубочковой фильтрации)
Рост плазменной активности ренина нередко
бывает ятрогенным, спровоцированным
приемом ИАПФ и/или диуретиков, обусловливающих
почечные потери натрия (петлевые, тиазидовые):
при этом всегда наблюдается дальнейшая
активация РААС, обусловливающая утрату
контроля над АД и прогрессирование ХСН
Увеличение плазменной активности ренина
всегда предрасполагает к увеличению
выраженности поражения органов-мишеней
и потенциально фатальных СС и почечных
осложнений
Повышенная плазменная активность ренина
является самостоятельной мишенью для
фармакологического воздействия с помощью
прямого ингибитора ренина алискирена,
позволяющего добиться достоверного снижения
АД и торможения прогрессирования поражения
органов-мишеней
Алискирен
- селективный ингибитор ренина
уменьшает активность ренина в плазме
(в отличие от иАПФ и БРА)
уменьшает образование ангиотензина I
и ангиотензина II
Имеются данные клинических
исследований (ALOFT), подтверждающие уменьшение
уровня мозгового натрийуретического
пептида, на фоне применения алискирена,
в 5 раз больше, чем в группе без расилеза,
что демонстрирует возможность защиты
сердца и сосудов (т.к. увеличенный уровень
мозгового натрийурического пептида –
маркер сердечно-сосудистых осложнений
и смертности у пациентов с ХСН) Показания:
артериальная гипертензия
В эту группу могут быть отнесены все пациенты
с артериальной гипертензией, у которых:
становление и нарастание артериальной
гипертензии определяется избыточной
активацией РААС, в том числе во взаимосвязи
с персистирующим гипертонусом симпатической
нервной системы имеющие метаболический
синдром, СД типа 2, хроническую почечную
недостаточность, а также женщины в менопаузе
и постменопаузе
Венозные вазодилататоры Нитраты
При применении нитратов в организме образуется
NO, который и определяет их фармакологическую
активность – способность расслаблять
гладкомышечные клетки сосудов. Нитраты
не оказывают ни прямого инотропного,
ни прямого хронотропного действия. Наряду
с прямым действием на коронарные сосуды,
нитраты снижают пред- и постнагрузку,
расширяя вены и в меньшей степени артериолы,
и тем самым уменьшают потребность миокарда
в кислороде и как результат: антиангинальное
и антиишемическое действие.
Кроме того нитраты могут расслаблять
гладкие мышцы некоторых органов:
Вызывают расширение бронхов независимо
от их исходного тонуса
Снижают тонус гладких мышц желчных путей,
в том числе желчного пузыря, желчных протоков
и сфинктера Одди
В настоящее время в клинической
практике применяют следующие препараты:
Нитроглицерин
изосорбида динитрат
изосорбида-5-мононитрат (является активным
метаболитом изосорбида динитрата)
Принципиальных различий в их фармакодинамике
нет. Более важна классификация нитратов
на лекарственные формы короткого действия
(до 1 ч), умеренного пролонгированного
действия (до 6 ч) и значительно пролонгированного
(6-16 ч).
Основные
показатели фармакокинетики, фармокодинамики
и дозы нитратов
Для купирования приступа
стенокардии подходят нитроглицерин
и изосорбида динитрат. Для профилактики
- изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат.
Тактика назначения:
В клинической практике нитраты назначают
прерывисто с целью обеспечения в течение
суток периода свободного от действия
препарата. Данная тактика помогает избегать
развития толерантности к действию нитратов.
Этот период должен составлять не менее
6 – 8 часов и, как правило, его создают
в ночное время.
В зависимости от функционального класса
(ФК) стенокардии напряжения нитраты назначают:
I ФК Только прерывисто в лекарственных
формах короткого действия, обеспечивающих
короткий и выраженный эффект: таблетки,
капулы, аэрозоли нитроглицирина и изосорбида
динитрата. Их следует применять за 5 –
10 мин до предполагаемой физической нагрузки,
вызывающей приступ стенокардии.
II ФК Рекомендуют принимать перед предполагаемой
физической нагрузкой. Помимо форм короткого
действия можно использовать умеренно
пролонгированные препараты.
III ФК Нитраты принимают постоянно в течение
дня – ассиметричный прием с безнитратным
периодом в 5 – 6 часов. Для этого рекомендуют
5 – мононитраты пролонгированного действия.
IV ФК Так как приступы стенокардии могут
возникать и в ночное время, нитраты следует
назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный
эффект (в комбинации с другими антиангинальными
препаратами).
Показания
Профилактика и купирование приступов
стенокардии
Гемодинамическая разгрузка сердца при
острой сердечной недостаточности
Управляемая гипотензия
Побочное действие
Головная боль (за счет увеличения емкости
вен головного мозга). Как правило, после
3 – 5 дней постоянного приема перестает
возникать
Резкое снижение артериального давления.
Особенно характерно при первом приеме
нитратов, в связи с чем, рекомендован
прием в положении лежа
Синдром отмены
Противопоказания
Выраженная артериальная гипотензия
Повышенное внутричерепное давление
Выраженная анемия
Гиповолемия
Закрытоугольная форма глаукомы (осторожно)
Сердечные гликозиды Сердечные гликозиды – лекарственные
препараты, обладающие специфическим
кардиотоническим и антиаритмическим
эффектами.
Увеличивают силу сокращения миокарда
(положительный инотропный эффект)
Угнетают проведение через АВ-узел (отрицательный
дромотропный эффект)
Уменьшают ЧСС (отрицательный хронотропный
эффект)