Диеновый синтез

 

                  Алюмина- и магнезациклопентадиены  в реакции диенового синтеза

 Реакция Дильса-Альдера  между гетероатомсодержащими органическими 1,3-диенами и диенофилами является  одним из наиболее популярных  и широко применяемых методов  синтеза труднодоступных непредельных  карбо- и гетероциклических соединений различной структуры. Открытие препаративных  методов синтеза металлолов позволило вовлечь некоторые из них в реакции [4+2]-циклоприсоединения с диенофилами.

Так например для выяснения возможности вовлечения алюмина- или магнезациклопентана-1,3-диенов в реакцию [4+2]-циклоприсоединения, а также для получения замещенных 7-алюмина- и магнезанорборненов  первоначально исследовались взаимодействие 1-этил(хлор)алюминациклопента-2,4-диенов, синтезированных из ацетиленов и RalCl2(R=Et, Cl) под действием катализатора Cp2ZrCl2 по методу, с диенофилами различной структуры. В качестве последних выбрали малеиновый ангидрид, N-метилмалеинимид, бензо- и нафтохинон.

Алюминациклопентантадиены (Ia,б), полученные каталитическим циклоалюминированием 1,2-диэтил и 1,2-дипропилацетиленов с помощью EtAlCl2, реагирует с малеиновым ангидридом или 7-алюминанорборненов (IIа, б) и (IIIa, б). Последние после гидролиза 10%-ным водным раствором HCl превращаются в производные циклогексена (IVa, б) и (Vа, б) с выходами 70-85%.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Бензохинон и нафтохинон проявляют низкую активность в качестве диенофилов в реакции диенового синтеза с 1-этилалюминациклопента-2,4-диенами(I). Однако вышеуказанными диенофилы , используемые в двукратном избытке, достаточно активно вступают в реакцию с 1-хлоралюминациклопента-2,4-диенами(IV), полученными циклоалюминированием ацетиленов с помощью AlCl3.

Циклоприсоединение 1-хлор-2,3,4,5-тетраэтилалюминациклопентена-2,4-диена (VIа) к 1,4-бензохинону и последующий кислотный гидролиз реакционной массы приводит к смеси соединений(VIIIa) и (IXa), 1:1, с общим выходом -75%. Реакция диенового синтеза

Диенового синтеза 1-хлоралюминациклопента-2,4-диена(VIa) c 1,4-нафтохиноном и последующий гидролиз реакционной массы приводит к соединению (XIa) c выходом-70% [6].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Асимметрическая реакция Дильса- Альдера в присутствии катализатора

Асимметрическая реакция Дильса - Альдера в присутствии катализаторов является одним из перспективных методов получения различных полифункциональных соединений, которые широко используются для синтеза природных веществ и их синтетических аналогов, лекарственных препаратов, биологически активных веществ и полимерных материалов специального назначения на основе доступных сравнительно простых реагентов. В работах современных химиков представлены результаты исследований взаимодействия 1,3-бутадиенов(I,II) с диментилфумаратом(III) в присутствии ВВr3, который является эффективным катализатором для данной реакции.

Каталитическое действие может быть объяснено образованием их комплексов с диенофилом(III).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Этот катализатор является эффективным в данной реакции, и применение его позволяет получить замещенные циклогексены с оптическими выходами 78-81% [7].

 

     Синтез и строение фосфорилированных нитроциклогексенов

      Реакция Дильса- Альдера так же является методом синтеза функциональнозамещенных шестичленных циклов, использование в которой алифатических диенов позволяет формировать шестичленное кольцо, а применение в качестве диенофилов вицинальнозамещенных нитроалкенов дает возможность вводить в состав цикла легко модифицируемые NO2, CO2R, SO2Ph и другие функциональные группы. Наличие таких групп в молекулах циклогексенов открывает перспективы успешного использования их в качестве удобных реагентов в синтезе биологически активных веществ. Так, например, получение нитроциклогексенов (или нитроциклогексадиенов) является ключевой стадией в синтезе природного анальгетика эпибатидина, алкалоида ненаркотического типа действия мезембране, эстрогенных гормонов, производных морфина, а также кондуритолов - важных исходных реагентов, используемых для создания препаратов по борьбе со СПИДом.

       Согласно литературным  данным нитроалкены вступают  в диеновую конденсацию с алкадиенами, как правило, в жестких условиях (многочасовое нагревание в автоклаве). Введение в β-положение нитроалкенов второго электроноакцепторного заместителя (СO2R, CCl3, SO2Ph) способствует протеканию реакции в более мягких условиях.

       Ранее 2-нитроэтенилфосфонаты  были успешно введены в реакции  с некоторыми открытоцепными  и циклическими [9-10] диенами. Ученые исследовали взаимодействие нитроэтенилфосфонатов (I-III) с типичными  ациклическими диенами (дивинилом, изопреном, 2,3-диметил-1,3-бутадиеном).

      Реакции исследуемых  нитроэтенилфосфонатов ( I, II ) c 2,3-диметил -1,3-бутадиеном осуществляются путем кипячения взаимодействующих реагентов в бензоле  (1-2 ч), это приводят  к образованию соответствующих фосфорилированных нитроциклогексенов ( IV, V) с выходами 90-98%.

      Нитроалкен (III), содержащий метильную группу при атоме С1 и изопропоксигруппу в фосфонатной функции , в аналогичных условиях с 2,3-диметил-1,3-бутадиеном не взаимодействуют. Реакция требует более жестких условий –кипячение в толуоле в течение 10 ч в присутствии AlCl3. В этом случае процесс сопровождается дегидрированием и завершается  образованием  фосфорилированных нитроциклогексена (VI) и нитроциклогексадиена (VII) c выходами 22 и 45 % соответственно.

    

 

 

 

  

      Конденсация нитроалкенов (I, II) c тиолен-1,1-диоксидами, являющимися синтетическими предшественниками алифатических 1,3-алкадиенов(дивинил, изопрен), требует еще более жестких условий (кипячение в течение 18-34 ч в n-ксилоле), поскольку процесс их дусульфонилирования, генерирующий диены, протекает при повышенной температуре.

     Взаимодействие нитроалкена (I), с незамещенным тиолен-1,1-иоксидом приводит к бис(2-хлорэтил)-6-нитро-3-циклогексен-1-илфосфонату (VIII); при этом, как и в предыдущем случае, жесткие условия реакции способствовали дегидрированию циклогексена (VIII) и образованию фосфорилированных 1, 4 и 2,4-циклогексадиенов (IX, X), а также 2-нитрофенилфосфоната (XI).

     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

    

    Анологично в реакцию  с тиолен-1,1-диоксидом вступает  гемм-бромнитроэтенилфосфонат (II) и наряду с циклогексеном (XIII) (выход 80%) дает изомерные 1,4- и 2,4 –циклогексадиены (IX, X), нитро-фенилфосфонат (XI) и бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтилфосфонат (XIV).

     Известно, что взаимодействие  нитроалкенов с 2-замещенными 1,3 диенами  протекает обычно с образованием  пара- и мета- изомеров нитроциклогексена. В нашем случае не симметричный диен-изопрен, образующийся из 3-метил-3-тиолен-1,1-диоксида, реагирует с нитроалкенами с образованием смеси региоизомеров с пара- и мета- расположением метильного заместителя в циклогесеновом кольце относительно нитрогруппы. Реакция протекает при 1400С ( в n-ксилоле, 13-24 ч) и заканчивается получением смесей структурных изомеров (XV а, б) и (XVI а, б) с общими выходами 48 и 67% соответственно. Об образовании региоизомеров свидетельствует удвоение сигналов протонов цикла, метильных групп и ядер фосфора в спектрах ЯМР1Н и 31Р. Соотношение пара- (XV а, XVI а)  и мета- изомеров (XV б, XVI б) также определено методом ЯМР1Н и 31Р спектроскопии и составляет 4:1 (для соединений XVа:XVб) и 3:1 (для соединений XVIа:XVIб).

    Установлено, что реакции  Дильса- Альдера с участием 2-нитроэтенилфосфонатов  и ациклических 1,3-алкадиенов можно  рассматривать как препаративно  доступный метод синтеза нитроциклогексенилфосфонатов- нитропредшественников потенциально  биологически активных соединений  и, в частности, циклогексановых  β-аминофосфоновых кислот [8].

 

                                  Синтез алкилтетрафосфонатов

(первый пример никелевого катализатора присоединения н-фосфонатов к динам)

      Ученые выяснили, что 100% эффективные реакции присоединения  молекул  со связью углерод-фосфор  к насыщенным органическим соединениям  будут только при использовании  необходимых катализаторов.

      В 1996 г. ученый Танака  впервые осуществил катализируемую  комплексами палладия реакцию  гидрофосорилирования. Присоединения (МеО)2Р(О)Н к алкинам в присутствии комплексов палладия в мягких условиях(670С, 15-20 ч) приводило к образованию винилфосфонатов с высокими выходами [12].

 

 

 

 

 

 

 

      Ранее учеными  была разработана каталитическая  система Pd-CF3COOH, которая была с успехом опробована на реакции гидрофосфорилирования ряда алкинов.

 

 

 

 

 

 

      Высокая  регио- и стереоселективность превращения позволила получить продукты присоединения с отличными выходами и чистотой.  Исследование механизма реакции показало, что добавка CF3COOH в каталитическую систему является необходимым условием для подавления побочных реакций [12].

     В ходе дальнейших  исследований было установлено, что применение в качестве  предшественника катализатора Ni позволяет проводить реакции в отсутствии кислоты без снижения выхода и потери селективности. С использованием разработанной каталитической системы удалось осуществить присоединения фосфонатов  как к терминальным, так и интернальным алкинам с отличительной селективностью. 

         

 

 

 

 

Бис(2-хлорэтил)этенилфосфонат в реакции Дильса-Альдера

В литературных данных говорится, что винилфосфонаты вступают в реакцию Дильса-Альдера только в жестких условиях- при многочасовом и высокотемпературном нагревании в ампуле или автоклаве (150-2000С, 5-25ч) [11].

                 Так винилфосфонат(I) реагирует с 2,3 диметилбутадиеном-1,3 , в отличие от известных данных (автоклав, 1500С, 7-10ч., выход 36% ) уже при кипячении в бензоле (20ч) и дает соответственно 3,4-диметил-3-циклогексен-1-илфосфосфонат(II) c выходом 64% . Увеличение времени реакции до 30 часов приводит к уменьшению выхода продукта до 30%, что обусловлено, очевидно, обратимостью диенового синтеза.

 

 

 

     Конденсация винилфосфоната (I) с изопреном требует более жестких условий (кипячение в n-ксилоле 20ч), что связано с повышенной температурой его десульфонилирования. Изопрен, как несимметричный диен, дает смесь региоизомеров 3-и 4-метил-3-циклогескен-1-илфосфонатов (IIIa,IIIб). Согласно спектроскопий ЯМР1Н и 31Р соотношение мета- и пара- изомеров (IIIa,IIIб) составило 1:2 соответственно (об.в. 55%).

 

 

 

 

Наряду с циклогексенами (IIIa,IIIб) в реакционной смеси обнаружены региоизомерные n- и м- толилфосфонаты (IVa,IVб)(15%). Образование которых можно рассматривать как результат внутримолекулярного дегидрирования первично образующихся циклогексенов.

     Циклопентадиен взаимодейсвует  с винилфосфанатом при кипячении  реакционной смеси компонентов  в растворе бензола (10ч), при этом  получается смесь диастереомерных  эндо- и экзо- бицикло[2,2,1]-5 гептен-1-илфосфонатов (Va,б) в соотношении 1:1 с общим выходом 62%  (табл. 1).

 

 

 

      Взаимодейсвие диенофила (I) с фураном протекает при температуре 25-300С в ацетрониле (8ч) и образуются 7-октабицикло [2,2,1]-5 гептен-1-илфосфонатов (VIа,б) в соотношении 1:1 с выходом 43%

 

 

 

      В диеновой конденсации  с 1,3-циклогексадиеном винилфосфонат (I) вступает в реакцию путем кипячения реакционной смеси в бензоле в течении 76 часов, в результате получается эндо- и экзо- бицикло[2,2,2]-5-октен-1-илфосфонат (VIIа,б) в соотношении 3:1 с общим выходом 45%

 

 

 

     Отнесение к эндо- и экзо- изомерам осуществляется  на основании анализа сигналов  метинового (H2) и олефиновых (H5,6) протонов цикла, которые в спектрах этих изомеров имеют различное расположение.  При таком отнесении в качестве аналитического критерия используются величины химических сдвигов метиновых протонов у атома С2 , как это принято в литературе для структурноподобных соединений. Различие в химических сдвигах этих изомеров возникает в результате влияния магнитноанизотропной двойной связи, по отношению к которой метиновые протоны имеют различную ориентацию в пространстве.

 

 

 

 

  Антрацен в силу своей ароматичности реагирует с винилфосфонатом (I) в еще более жестких условиях: при кипячении в толуоле в течении 30 часов в присутствии АlCl3. Процесс завершается формированием 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен-11-илфосфоната (VIII) с выходом 48% [11].

4.   Фосфорсодержащие диенофилы в  реакциях Дильса-Альдера.

       Созданию селективных  методов образования связи углерод-фосфор  в последние годы уделяется большое внимание в связи с первостепенной важностью фосфорорганических соединений в химии, медицине и материаловедении. Фосфорсодержащие соединения представляют собой биологически активные компоненты [11], удобные реагенты для ряда синтетических превращений.

       Одним из удобных методов синтеза фосфорилированных циклических систем является реакция [П4+П2]-циклоприсоединения. Рассмотрим реакцию [П4+П2]-циклоприсоединения на примере взаимодействия производных стирилфосфоновой кислоты и терпинена, а также на примере взаимодействия  винилфосфоната  с различными диенами.  В данной реакции, производные стирилфосфоновой кислоты и производные винилфосфоната выступают в роли диено- или диполярофилов. В качестве диенофилов можно использовать не только соли фосфоновых кислот, но и эфиры фосфоновой кислоты [12-14].