Разработка технологии желатиновых капсул с глибенкламидом

 

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ  АКАДЕМИЯ

Министерства здравоохранения Российской Федерации

 

 

Кафедра УЭФ и фармацевтической технологии

 

 

 

Курсовая  работа по фармацевтической технологии

на тему:

Разработка технологии желатиновых капсул с глибенкламидом.

 

 

 

                                                                                                       Выполнила:

                                                                студентка 63з группы

Колобаева Ксения

 

                                                                                                       Проверил:

доцент кафедры  УЭФ и ФТ

Волков А.А.                                                                                                         

 

 

 

 

Н. Новгород, 2014г.

Оглавление

 

Введение.

По данным Всемирной  организации здравоохранения сахарный диабет 2-го типа это метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развивающейся в результате нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей.

Этот тип заболевания  обусловлен снижением чувствительности тканей к действию инсулина, который  на начальных стадиях заболевания  синтезируется в нормальных или  даже повышенных количествах. Диета и снижение массы тела пациента в некоторых случаях помогают нормализовать углеводный обмен и снизить синтез глюкозы в печени из неуглеводистого сырья. Со временем избыточная секреция инсулина истощает β-клетки поджелудочной железы, что делает необходимыми инъекции инсулина.

Диабет 2 типа составляет 85—90% от всех типов сахарного диабета  и наиболее часто развивается  у людей старше 40 лет, и, как правило, ассоциирован с ожирением. Заболевание прогрессирует медленно. Для него характерны второстепенные симптомы, кетоацидоз развивается редко. С течением времени развиваются осложнения: микро- и макроангиопатия, нефро- и нейропатия, ретинопатия и другие

Какие бы новые тенденции  в лечении нарушений углеводного  обмена не появлялись за последние  десятилетия, все же следует признать доминирующую роль лишь нескольких лекарственных препаратов, входящих в «стандарт здравого смысла». Среди них препараты инсулина, применяющиеся преимущественно для лечения больных диабета 1 типа, а также глибенкламид и метформин – для лечения диабета 2 типа. Основной тенденцией развития инсулиновой индустрии является создание препаратов с минимальным влиянием на иммунную систему, с прогнозируемыми временными характеристиками, позволяющими индивидуализировать инсулинотерапию. Возможно появление альтернативных способов введения гормональных препаратов. Фармация же пероральных сахароснижающих препаратов переживает настоящий бум – появление новых классов препаратов с принципиально иными механизмами действия, обнаружение дополнительных преимуществ для комплайнса и осуществления контроля гликемии. Но, как и в любом технологическом прорыве, есть опасность увлечения перспективами, которым еще только предстоит сбыться (или не сбыться). Активная промоционная работа не должна, на наш взгляд, полностью вытеснять из врачебного арсенала препараты, которые доказали свою эффективность на протяжении 50–летней истории применения. Препараты, улучшение физико–химических свойств которых, предпринятое относительно недавно, позволяет достичь лучших лечебных и фармакоэкономических результатов.

К сожалению, многие специалисты не знакомы с сутью  произошедших технологических изменений в производстве, в частности, глибенкламида, и не видят принципиальных преимуществ, которые может дать новая его лекарственная форма. О чем же идет речь? Одной из трудно решаемых задач фармации и клинической фармакологии является создание оптимальных условий для абсорбции (всасывания) препарата, принимаемого внутрь [1]. От этого зависит и скорость наступления эффекта, и установление максимальной концентрации (во временном и абсолютном значении), и ряд других факторов. Особое значение эти данные приобретают в случае использования средств с сахароснижающим эффектом – необходимо предотвращение гипогликемий, обеспечение безопасного приема в течение длительного времени.

В качестве лекарственной  формы обеспечивающей максимальный терапевтический эффект, хорошо зарекомендовали себя капсулы. Капсулы имеют хороший внешний вид и легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, характеризуются высокой  биологической доступностью. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано, что позволяет сократить до минимума вмешательство человека в процесс производства, и как следствие этого, ошибки и брак.

Исходя из выше сказанного, представляет интерес разработать  препарат с глибенкламидом в капсульной форме

Целью настоящей работы: являлось разработать состав твердых желатиновых капсул и схему производства лекарственной формы глибенкламида.

Задачи:

1.Ознакомится  с фармакологическими характеристиками  препарата глибенкламид.

2. Подобрать вспомогательные вещества для производства капсул.

3.Подробно изучить заводскую технологию производства твердых желатиновых капсул и используемое оборудование.

4.Выбрать оптимальную линию производства твердых желатиновых капсул.

Свойства компонентов входящих в разрабатываемую лекарственную форму.

Для разработки лекарственной формы (ЛС) нужно учитывать химические и физико-химические свойства компонентов, а также биодоступность действующего и вспомогательных веществ.

Свойства глибенкламида.

Glibenclamide 5-Хлор-N-[2-[4-[[[(циклогексиламино)карбонил]амино]сульфонил]фенил]этил]-2-метоксибензамид

Глибенкламид (слабая кислота) относится к трудно растворимым  в воде лекарственным веществам [2], степень абсорбции которых зависит от степени дисперсии в жидкостях интестинального тракта [3]. В 1 л воды растворяется всего 4 мг, а степень гидрофобности – 4,85 – может быть оценена как высокая [4]. Для повышения растворимости подобного рода веществ применяются следующие технологии [5]:

• уменьшение размера частиц (микронизация) для увеличения степени растворимости лекарственного вещества и площади всасывания;
• стимуляция растворения в пристеночной жидкости с помощью особых носителей, добавляемых в формулу таблетки (например, метилгидроксиэтилцеллюлозы);
• формирование водно–растворимого комплекса с лекарственным агентом;
• применение пролекарств или активных метаболитов с высоким индексом растворения;
• влияние на кристаллическую решетку лекарственной субстанции.

Каждый из перечисленных  методов имеет свои преимущества и ограничения и избирательно подходит для совершенствования  лекарственных форм определенных препаратов. Для совершенствования глибенкламида, в частности, наиболее подходящими  выглядели концепции уменьшения размера его частиц и соединение с гидрофильным носителем (специально обработанной целлюлозой), неприемлемой – создание пролекарственной формы, которая в организме метаболизируется с образованием активных веществ (снижение безопасности из–за непрогнозируемого количества образующихся фармакологически активных веществ).

Микронизация  частиц лекарства позволяет увеличить  площадь всасывания, степень проникновения  препарата в сосудистое русло  в десятки раз. Так, в частности, по некоторым гормональным препаратам разница в площади всасывания между обычным и микронизированным веществом составляет 56 раз [6]. Что собой представляет процесс микронизации? В результате физического воздействия на лекарственную субстанцию в условиях сохранения активности при оптимальной температуре и других параметрах производится процедура измельчения продукта. Количество частиц с заданным размером становится больше, уменьшается число частиц малого или чрезмерного диаметра. Непременно следует отметить, что производство высокотехнологичных продуктов, к числу которых относятся микронизированные формы, в обязательном порядке соответствует требованиям GMP.

Имеется много  аналитических работ, посвященных  технологии, контролю качества микронизированного глибенкламида (Манинил). Обычный кристаллический глибенкламид, производимый в различных странах, имеет максимальное растворение на уровне чуть более 40% [7]. С помощью выверенной микронизации степень растворимости можно увеличить в 1,7 раза, а следовательно, и обеспечить лучшие условия для всасывания глибенкламида в кишечнике. Становится возможным назначить меньшую дозу, оставляя за собой право на повышение дозировки при необходимости. Более «компактные» условия для всасывания глибенкламида позволяют обеспечить более четкий режим питания и еще больше понизить относительный риск гипогликемических состояний. Фармакокинетическое моделирование может свидетельствовать о том, что при использовании форм с дополнительными преимуществами во всасывании, в т.ч. микронизированных, не только возрастают концентрации препаратов в крови, но и существенно приближается время наступления эффекта [8]. 
Более полному растворению микронизированного глибенкламида в составе Манинила способствует наличие особого носителя метилгидроксиэтилцеллюлозы. Эта добавка индифферентна для организма, зато позволяет существенно увеличить дисперсную фазу препарата и расширить площадь всасывания глибенкламида [9]. Целлюлоза акцептирует на себе большое количество пристеночной воды в кишечнике, создавая оптимальные условия для растворения микрокристаллов глибенкламида. Концентрация препарата в плазме крови возрастает в 3–5 раз, а содержание глюкозы снижается более эффективно, что дает возможность уменьшить содержание лекарственного вещества в единице лекарственной формы по сравнению со стандартной таблеткой. Имеется прочная коррелятивная связь (r=0,92) между степенью растворимости микронизированного глибенкламида в микроцеллюлозной среде и уровнем гликемии после приема препарата. Сходные результаты получены при использовании в качестве носителя глибенкламида особых липосомальных пузырьковых структур [10]. Однако технология изготовления препаратов на липосомах пока остается достаточно затратной и в случае с глибенкламидом, имеющим малую стоимость, приводит к неоправданному удорожанию конечной лекарственной формы. Поэтому микронизация остается на данный момент наиболее оптимальной с точки зрения затратной эффективности.

Химические  и экспериментальные данные по прямой зависимости качества растворения  и стабильности получаемого раствора микронизированного глибенкламида [11] подтверждаются и клиническими результатами. В рандомизированном сравнительном исследовании с применением двойного слепого контроля приняли участие 206 больных с СД 2 типа в возрасте от 33 до 80 лет. Все они в течение 4 недель до включения в исследование принимали обычный глибенкламид в различных дозировках [12]. После начала изучения пациенты поучали либо «свой же» глибенкламид, либо микронизированный препарат, содержавший на 30% меньше действующего вещества. При определении фармакокинетических параметров было установлено, что максимальная концентрация при применении микронизированного глибенкламида в дозе 3 мг совпадала с таковой при использовании обычного препарата в дозе 5 мг (106 и 104 мкг/мл соответственно). Следовательно, меньшая дозировка в модифицированном препарате дает такой же пик, как и большая – в обычном. Кроме того, наблюдалась большая «компактность» действия модификации – площадь под фармакокинетической кривой при использовании микронизированной дозы 3 мг – 568 мкг х ч/л, при применении обычного в дозе 5 мг – 746 мкг х ч/л. Это означает, что риск гипогликемии в первом случае меньше. По условиям протокола конечными точками были как уровень глюкозы натощак и постпрандиально, так и степень компенсации СД, оцененная по содержанию HbA1c и С–пептида, и частота гипогликемических состояний. Оказалось, что к концу наблюдения степень компенсации в группах больных не различалась – при применении обычного глибенкламида уровень HbA1c составил 7,5%, а модифицированного – 7,4%. Немаловажно, что количество нежелательных лекарственных реакций, в первую очередь, гипогликемий было незначительным и не возрастало в группе пациентов, получавших микронизированный препарат. «Глибенкламидовая» стратегия лечения остается одной из популярных в мире, и на ее основе создаются и проверяются различные новые схемы сахароснижающей терапии, в том числе комбинированные [14]. Учитывая расширяющиеся показания для начала терапии препаратами сульфонилмочевины, достоинства формы глибенкламида с микронизированной субстанцией для титровки дозы очевидны. Во многом ответственность за неадекватность фармакотерапии лежит на препаратах, дозировку которых либо трудно подобрать, либо ей нелегко управлять [15]. В мультицентровом сравнительном исследовании в течение 12 месяцев лечения у 425 пациентов с СД 2 типа микронизированный глибенкламид продемонстрировал высокую безопасность [16]. Что касается сравнения с обычным глибенкламидом (по результатам других исследований) число гипогликемий было меньшим на 5–7%. Это и вполне объяснимо – максимальная дозировка в вышеназванном исследовании составляла 10,5 мг микронизированного препарата, а для того, чтобы добиться равного результата по контролю гликемии в других исследованиях с обычной формой препарата, пришлось использовать глибенкламид в дозе до 20 мг в сутки. Одной из трудностей, которую следует преодолеть, считается зависимость всасывания от величины рН. Известно, что слабые кислоты, к числу которых относится и глибенкламид, лучше всасываются при более низких значениях рН. Вместе с тем ощелачивающее действие панкреатического сока существенно тормозит всасывание препарата. А следовательно, какая–то часть вещества будет разрушена. Значительно меньше подвергается разрушительному действию щелочной рН микронизированный глибенкламид (возможно, вследствие лучшей дисперсии и более интенсивного всасывания) [17]. Полнота всасывания, прогнозируемое высвобождение исключительно важны не только для контроля постпрандиальной гликемии, но и для оказания экстрапанкреатических эффектов глибенкламида. Период полуэлиминации (Т0,5) глибенкламида составляет около 10 ч, следовательно, время установления равновесной концентрации препарата в крови (как правило, 5 х Т0,5) – 2 суток. Уже в течение этого времени имеется возможность убедиться в начальной эффективности выбранной дозы препарата. Степень связывания глибенкламида с белками плазмы крови, как и всех препаратов сульфонилмочевины, высокая. Активной является свободная, не связанная с белком, фракция препарата, а связанная выполняет роль своеобразного «депо», из которого постепенно происходит высвобождение глибенкламида. Связывание происходит достаточно интенсивно, поэтому риск гипогликемических состояний при лечении невысок. Метаболизация в печени идет с участием системы цитохрома Р 450, в результате чего образуются неактивные в фармакологическом отношении соединения (активность 1/40 – 1/400 от таковой глибенкламида). Они в одинаковом соотношении удаляются с желчью и мочой, причем повреждающего эффекта на печень и почки не оказывают. Микронизация ни в коей мере не влияет на метаболические превращения глибенкламида.

Вспомогательные вещества, применяемые  при изготовлении желатиновых капсул.

           Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50; желатин, зеин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

            Использование желатина при изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Его получают из различного коллагеносодержащего сырья, главным образом костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Таким образом, полученный продукт при кислой обработке известен как желатин типа «А», при щелочной – типа «Б», различаются они изоэлектирическими точками (при значении рН 7,0-9,0 и 4,7-5,0). В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективным является желатин типа «А», при котором получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью. За рубежом, в производстве фармацевтических капсул используют смеси желатинов А и В. Смесь позволяет получить массы для изготовления оболочек капсул с наиболее оптимальными реологическими характеристиками (в частности по показателям прочности, вязкости, рН, содержанию железа и др.).

       В зависимости от сырья и способа получения физико-химические свойства желатина меняются. По внешнему виду он представляет собой бесцветные или слегка желтоватые, просвечивающиеся гибкие листочки или мелкие пластинки без вкуса и запаха. Поскольку желатин является продуктом частичного гидролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главными из которых являются глицин, пролин, оксипролин, аргинин, лизин, кислота  глутаминовая и другие. Он не является однородным веществом и представляет собой систему до 25 различных фракций, различающихся по вязкости, и двух модификаций:     -золь-форма и        -гель-форма.  

          Макромолекула желатина в обычных условиях имеет форму палочкообразной винтовой спирали, витки которой скрепляются водородными связями. При повышении температуры водородные связи разрушаются, и спираль свертывается в беспорядочный клубок. Переход - явление обратимое и происходит при изменениях температуры, значения рН среды, растворителя, ионной силы раствора. Спиральная форма молекул, существующая при температуре 20-30⁰С, обусловливает структурную вязкость и застудневание растворов. С повышением температуры до 35-40⁰С растворы приобретают свойства ньютоновской жидкости.

Утвержден ГОСТ 23058-78 «Желатин. Сырье для медицинской  промышленности», в котором представлены наиболее важные показатели.