Требование GMP к организации производства

Схема реперколяции с делением сырья на неравные части по фармакопее США 
Г.П.1 – готовый продукт 1, в количестве 20% от общей массы сырья; 
Г.П.2 – готовый продукт 2, в количестве 30% от общей массы сырья; 
Г.П.3 – готовый продукт 3, в количестве 50% от общей массы сырья.

Метод реперколяции по Чулкову Н.А. Предложен в 1943 г и нашел применение в фармацевтических производствах, длительно работающих по этой схеме.Экстрагирование проводят в батарее из 4-х и более перколяторов. Различают два периода: в пусковой период ежедневно загружают по одному перколятору и слива готового продукта не производят. В каждый перколятор загружают равное количество сырья, которое предварительно заливают равным количеством чистого экстрагента (для 1-гоперколятора) или извлечением, полученным из предыдущего перколятора (для 2-го и всех последующих перколяторов). Набухшее сырье загружают в первый (хвостовой) перколятор, заливают экстрагентом до «зеркала» и оставляют на сутки. На следующий день из первого перколятора сливают извлечения в два приема: первое извлечение – в объеме, равном массе сырья, загруженного в перколятор, используемое для замачивания сырья для второго перколятора и второе извлечение – в двойном объеме по отношению к массе сырья, используемое для настаивания сырья во втором перколяторе. В это время в первый перколятор подают свежий экстрагент в количестве равном сумме извлечений. На третий день из второго перколятора собирают также два извлечения: для работы с сырьем, предназначенным для загрузки в третий перколятор. Во второй перколятор подают вытяжки из первого перколятора, а в него снова подают свежий экстрагент. Далее процесс проводится аналогично. Через сутки после загрузки последнего перколятора начинается рабочий период. В это время из последнего перколятора сливают первую порцию готового продукта в объеме равном массе сырья в этомперколяторе. Одновременно из первого перколятора сливают все вытяжки и подают их во второй перколятор. Сырье в первом перколяторе полностью истощено. Свежийэкстрагент теперь подают во второй перколятор, который теперь становится хвостовым. Первый перколятор становится головным в батарее. Сбор готового продукта производится ежедневно из головного перколятора, которым является каждый, вновь загруженный сырьем.

Потерь биологически активных веществ практически нет, так как в каждом перколяторе сырье неоднократно обрабатывается свежим экстрагентом и истощается максимально.

Ускоренная дробная мацерация методом противотока (по ЦАНИИ). Проведение экстрагирования по ЦАНИИ позволяет значительно сократить время на выпуск готовой продукции.

Сырье в сухом виде загружают  в равных количествах в три перколятора. Свежий экстрагент подают только в первый перколятор, в три приема. Вначале заливают сырье в первом перколяторе до «зеркала» и настаивают в течение 2 ч. По истечении этого срока вытяжку из первого перколятора переносят во второй перколятор, а в первый перколятор вновь подают свежий экстрагент до «зеркала». Сырье в обоих перколяторах настаивают 2 ч. после чего вытяжку из второго перколятора переносят на сырье в третий перколятор, во второй – переносят вытяжку из первого перколятора, а в первый снова (в третий раз) подают свежий экстрагент. Загруженные перколяторы оставляют для настаивания на 24 часа. На следующий день из третьего перколятора сливают всю вытяжку, являющуюся готовым продуктом. Из второго перколятора всю вытяжку переносят в третий перколятор. Из первого перколятора вытяжки сливают, сырье выгружают и отжимают. Все вытяжки из первого перколятора объединяют и используют для настаивания сырья во втором перколяторе. Оба перколятора оставляют на 2 ч. Затем из третьего перколятора сливают вторую порцию готового продукта. Из второго перколятора полностью сливают вытяжку, сырье выгружают и отжимают. Все извлечения из второго перколятора передают в третий перколятор, который настаивают в течение 2 ч. По истечении этого времени получают третью порцию готового продукта, к которому присоединяют отжим из последнего перколятора. Для равномерной загрузки каждого перколятора общий объем необходимого экстрагента V делят на три части. При этом V= V₁+V₂+V₃.

Первая порция свежего экстрагента может быть определена из соотношения:

(1.11)

где: Р – общее количество сырья, кг;

К – коэффициент поглощения сырья.

Вторая и третья порция свежего экстрагента V₂=V₃ могут быть определены из уравнения:

(1.12)

Такой метод экстрагирования применяют для фитохимического производства небольших объемов и в лабораторных условиях. При использовании этого метода в последнем и предпоследнем перколяторах сырье истощается не полностью, т.к. обработка проводится не чистым экстрагентом.

Растворение. Жидкие экстракты могут быть получены путем растворения сухих или густых экстрактов. Метод применяется сравнительно редко, хотя заслуживает большего внедрения в практику ввиду сокращения времени технологического процесса. Технология приготовления сводится к растворению густогоили сухого экстракта в соответствующем экстрагенте с последующей очисткой и стандартизацией.

Масляные  экстракты, или медицинские масла (Oleo medicata), — это извлечения из лекарственного растительного сырья, полученные с использованием растительных или минеральных масел.

В настоящее время в медицинской  практике используют масляные экстракты  из листьев белены (масло беленное), листьев дурмана (дурманное масло), травы зверобоя, масло мякоти плодов шиповника (Extraction Rosae oleosum), каротолин (Carotolinum), масло семян шиповника (Oleum Rosae), масло облепихи (Oleum Hippophae).

Беленное  масло (Oleum Hyoscyami) получают из листьев белены (Hyoscyamus niger. L.), содержащих не менее 0,05% алкалоидов, методом мацерации. В качестве экстрагента применяют подсолнечное масло. На одну часть листьев белены берут 10 частей масла. В чугунный эмалированный реактор помещают крупноизмельченные листья белены, которые смачивают смесью, состоящей из 75 частей 95% спирта и 3 частей 10% раствора аммиака. Массу перемешивают и оставляют в реакторе с плотно закрытой крышкой на 12 ч при комнатной температуре. При этом гиосциамин и другие алкалоиды, содержащиеся в белене в форме солей, почти нерастворимые в жирных маслах, переходят в свободные основания, хорошо растворимые в жирных маслах. После мацерации массу заливают подсолнечным маслом, добавляют безводный натрия сульфат, поднимают температуру смеси до 50-60°С и при постоянном перемешивании добиваются полного улетучивания спирта и аммиака (около 12 ч). При таком экстрагировании алкалоиды-основания из спиртового раствора полностью переходят в масляную фазу.

2. Стандартизация, хранение жидких экстрактов

 

Основным признаком доброкачественности  экстрактов в соответствии с требованиями ГФХ является надлежащее содержание в них действующих веществ. Последние  определяют химическими или в  редких случаях биологическими методами.

Помимо обязательного  определения количества действующих  веществ, экстракты также анализируют  по следующим показателям. В жидких экстрактах определяют содержание спирта или его плотность (в случаях, когда спирт не определяем), сухой  остаток и тяжелые металлы, в  сухих и густых экстрактах - содержание влаги и тяжелые металлы.

С целью разбавления применяют  для жирных экстрактов соответствующий  экстрагенат, для густых - декстрин, свекловичный сахар или патоку, близкую по содержанию влаги к консистенции густых экстрактов, для сухих - молочный сахар, декстрин и другие вещества.

Хранят экстракты в  хорошо укупоренных сосудах в  защищенном от света месте, жидкие и  густые экстракты - при температуре 12-15 °С. Сухие экстракты хранят в  герметически закрытых сосудах.

Осадки, выпадающие с течением времени в жидких экстрактах, отфильтровывают, и, если после проверки качества экстракты  соответствуют установленным требованиям, их считают годными к применению.

 

 

3. Побочные явления сопровождающие процесс выпаривания:

 

Образование пены. Некоторые вытяжки, в особенности содержащие сапонины, при выпаривании в вакууме так сильно пенятся, что создается угроза переброски жидкости в конденсатор. Существуют некоторые практические мероприятия, вполне достаточные для того, чтобы устранить вспенивание или по крайней мере понизить его. Прежде всего пространство для пара по отношению к пространству для жидкости должно быть достаточно велико, чтобы пена имела возможность подниматься в высоту; это способствует слиянию ее пузырьков. В трубчатых аппаратах смеси пены и жидкости придают большую скорость и направляют ее на отражательную поверхность, причем пена уничтожается при ударе.

Значительно меньше пены образуется при работе в аппаратах с мешалкой, которая  полностью или частично погружена  в пену. Существуют приемы для уменьшения пены, основанные на том, что время  от времени в испаритель впускают воздух через воздушный кран; при  этом от понижения разрежения пена сбивается. Уменьшает пенообра-зование также тщательное фильтрование жидкости перед выпаркой.

Брызгоунос. При выпаривании может произойти потеря жидкости за счет брызгоуноса, который или возникает из-за пены, или вызывается очень большой скоростью пара, механически увлекающего с собой капельки жидкости. Брызгоунос можно уменьшить, понизив скорость пара настолько, чтобы скорость падения капель жидкости, увлеченных в паровую камеру, была больше скорости пара. Кроме того, применяют специальные ловушки для капель, а также для переброшенной жидкости. Ловушки ставятся между испарителем и конденсатором. Существует много конструкций ловушек. В частности, в некоторых из них пар и увлеченные им капли жидкости проходят зигзагообразный путь.

Образование накипи (инкрустация). При сгущении некоторых вытяжек возникают затруднения в результате коагуляции веществ, отлагающихся на поверхности нагрева в виде накипи. Накипь понижает производительность выпарного аппарата, уменьшая теплоотдачу. Выпаривание нужно вести так, чтобы накипи образовалось как можно меньше. В трубчатых аппаратах это иногда удается путем усиления циркуляции, в шаровых аппаратах - с помощью погружения внутрь мешалки. После работы аппарат каждый раз нужно очищать от накипи. Для удаления ее применяют различные методы (механические и химические).

 

4. Характеристика густых экстрактов. Экстрагенты, используемые для получения

Густые экстракты

Густые экстракты - Extracta spissa - это препараты промежуточной консистенции между жидкими и сухими экстрактами, полученные путем выпаривания или частичного выпаривания используемого экстрагента. Используют только спирт соответствующей концентрации или воду. Сухие экстракты обычно имеют сухой остаток не мене чем 70% (по массе). В них могут быть введены похожие антимикробные консерванты. Густые экстракты - водные, спиртовые или эфирные извлечения, имеющие вид темной густой массы, не выливающейся из сосуда, а тянущийся за шпателем в виде тонких нитей.

Густые экстракты  вследствие высокой вязкости используют как связывающие и формообразующие  вещества при изготовлении пилюль в  условиях аптеки. Кроме того, они  могут входить в качестве корригентов в составы сиропов, микстур или эликсиров. Густые экстракты используют в качестве полупродуктов для ряда лекарственных форм (настойки, таблетки).

К недостаткам  густых экстрактов относится неудобство их использования, требующее определенных приемов в отвешивании. Кроме того, в сухом воздухе они подсыхают и становятся твердыми; во влажном воздухе -- отсыревают и плесневеют. Поэтому они требуют герметичной упаковки. В качестве экстрагента используются вода, спирт, водно-спиртовые смеси и в единственном случае для экстракта мужского папоротника - диэтиловый эфир. Ныне ведутся интенсивные разработки получения экстрактов с помощью сжиженных газов - СО₂, бутана, пропана, хладонов (фторхлорпроизводных низких углеводородов). При получении сухих экстрактов используются те же экстрагенты, кроме эфира и сжиженных газов.

Экстрагенты.

Выбор экстрагента зависит от физико-химических свойств действующих веществ. Для извлечения водорастворимых веществ берется вода, содержащая какой-либо летучий консервант - хлороформ (0,5%), спирт (20%) и более. Консервант должен полностью улетучиваться в момент упаривания воды из первичной вытяжки. Примеры водных густых экстрактов: полыни, синюхи, одуванчика, горечавки, солодки, красавки (20%) спирт) и др.

Если действующее вещество растворимо только в горячей воде, то экстракцию ведут кипящей водой (экстракты трилистника - 100^оС, синюхи - 70-80^оС).

В ряде случаев приходится природные вещества переводить с  помощью кислоты или основания  в водорастворимое соединение и  в таком виде уже экстрагировать из сырья. Например:

- кора хинного дерева  экстрагируется 2% СН₃СООН в 45%-ном спирте /ацетат хинина/;

- корень солодки - 0,25% р-ром  аммиака в воде /аммония глицирризинат/;

- корень ипекакуаны /рвотный  корень/ - смесью 4,5% НСI и 48% спирта 45:200/ (эметина г/х и др. алкалоиды).

Очень часто в качестве экстрагента применяется спирт различной концентрации - от 70% до 20%.

Водно-спиртовые смеси  с низким содержанием спирта 20-40% хорошо растворяют водорастворимые  вещества и плохо - спирторастворимые  и наоборот, спиртовые растворы крепостью  выше 50% уже плохо растворяют водорастворимые  соединения и хорошо - спирторастворимые, Поэтому технологи квалифицируют 20%-ный, 30% и даже 40%-ный спирт, как вода, содержащая ту или иную концентрацию консерванта - спирта

Примерами спиртовых экстрактов могут служить экстракт крушины  густой (70% спирт), чилибухи сухой (70%) и  др. В эту группу можно отнести  Экстракт валерианы густой (40%) и  др.

В единственном случае - при  производстве густого экстракта  мужского папоротника используется неполярный растворитель - эфир диэтиловый. Что касается густых экстрактов, получаемых с помощью сжиженных газов, то ныне интенсивно работают над этим в Пятигорском фарм. институте и Краснодарском НИИ пищевой промышленности - ими исследуются экстракты валерианы, тысячелистника, ромашки, корицы, душистого перца и др., получаемые с помощью сжиженной углекислоты.

Другие органические растворители - хлороформ, ДХЭ и др. - применяются  при получении индивидуальных природных  веществ, НГП и ОП, органопрепаратов.

 

 

 

5. Технологические стадии получения густых экстрактов

Включает такие  стадии производства:

-. Подготовка  растительного сырья (измельчение,  просеивание, взвешивание);

- Подготовка  экстрагента (водно-спиртовые смеси, хлороформная вода, вода с добавками кислот или аммиака);

-Получение  первичной вытяжки;

-Очистка вытяжки  от балластных веществ (отстаивание,  фильтрация, спиртоочистка и др.);

- Выпаривание;

- Высушивание  (для сухих экстрактов);

-Стандартизация (анализ, доведение до кондиции);

- Фасовка и  упаковка. 

Методы получения  вытяжек для последующего изготовления  густых экстрактов

В производстве густых экстрактов для получения извлечений из сырья  используют различные способы: