Требование GMP к организации производства

Вариант 10

 

Дать развернутый ответ  на поставленные вопросы.

 

Тема « Требование GMP к организации производства»

1. Требование, предъявляемые GMP, к конструкции зданий и помещений, технологическому оборудованию фармацевтических предприятий

 

Одним из важнейших элементов GMP являются так называемые "чистые производственные помещения" (ЧПП) или "чистые зоны" (ЧЗ), в которых  происходят наиболее ответственные  технологические операции получения  лекарственных препаратов.

По сути, GMP - это совокупность ряда российских ГОСТов и СНиПов (строительных, санитарных и пожарных норм). Однако есть в этом перечне и такие  требования, которых российские стандарты  нe предусматривают. Например, создание "особо чистых цехов" - помещений с особым режимом фильтрации воздуха и входными шлюзами. Такие цеха в России строились, как правило, силами иностранных специалистов, причем в единичном количестве, для производства кремниевых кристаллов и микросхем. Однако GMP требует расфасовывать в таких цехах таблетки. Помещения и оборудование следует располагать,

проектировать, конструировать, приспосабливать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция

должны сводить к минимуму риск ошибок и oбеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и вообще любых неблагоприятныхфакторов для качества продукции.

 

Помещения  расположены в среде с минимальным риском контаминации,

ремонт и эксплуатация не должны представлять опасности для качества продукции, уборка или же дезинфекция в соответствии сСОПами, освещение, температура, влажность и воздухообмен должны быть соответствующими для лекарственного средства и/или точной работы оборудования, защита от проникновения насекомых или животных, меры, предотвращающие вход посторонних лиц, зоны производства, хранения и QC не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

Производственные помещения-создание отдельных, закрытых технологических

комплексов, предназначенных для производства, определенных лекарственных средств (сильно сенсибилизирующие вещества, биологические препараты),

изготовление некоторой продукции (определенныеантибиотики, гормоны, цитотксины, сильнодействующие лекарственные вещества и продукция немедицинского назначения) не должно осуществляться на одном и том же оборудовании; в исключительных случаях допускается возможность производства по кампаниям (валидация), запрещается производство ядов технического назначения (пестициды, гербициды) в помещениях, используемых

для производства лекарственных  средств, планировка помещений должна соответствовать логической последовательности операций производственного процесса и требуемым уровням чистоты, сведение к минимуму риска подмены, перепутывания, сведение к минимуму риска пропуска или неправильного выполнения шага производственного процесса, исключение перекрестной контаминации, внутренние поверхности комнат, в которых материалы подвержены воздействию окружающей среды:должны быть гладкими, без трещин и щелей на стыках, от них не должны отделяться частицы, должны легко и эффективно очищаться и при необходимости дезинфицироваться,рабочие трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и кондиционеры и другие системы должны быть спроектированы и исполнены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих очистку, доступ для техобслуживания должен быть вне производственных зон, стоки должны быть соответствующих размеров с предусмотренными сифонами, следует по возможности избегать открытых сливных желобов (если они необходимы, то должны быть неглубокими для простоты очистки и дезинфекции), эффективная вентиляция, наличие средств для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию) соответственно обрабатываемой продукции, производимым операциями внешней окружающей среде, развеска исходного сырья должна проводиться в

отдельной комнате, специальные меры для предотвращения перекрестной

контаминации и для облегчения очистки в тех случаях, где происходит образование пыли, помещения для упаковки должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать путаницы или перекрестной контаминации, достаточное освещение (оптический контроль), IPC можно проводить в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса. Складские помещения : достаточная вместительность, упорядоченное хранение материалов:в карантине, разрешенных для реализации, отбракованных, возвращенных или рекламируемых, обеспечение надлежащих условий хранения, контроль за условиями хранения (T или RH), защита материалов от воздействия погодных условий (зоны приемки), возможность очистки материала перед складированием,отдельные зоны и контролируемый доступ лиц в зону, карантинного хранения либо другая, равноценная система защиты материала, отдельная зона для отбора проб исходного сырья с предотвращением контаминации и/или перекрестной контаминации. изолированные зоны для отбракованных, рекламированных или возвращенных материалов или продукции, сильнодействующие исходные вещества или продукцию следует хранить в безопасных зонах, защищенных от попадания посторонних лиц, безопасное хранение печатных упаковочных материалов в зонах, защищенных от попадания посторонних лиц, Зона контроля качества -лаборатории по контролю качества - QC должны быть отделены от производственных зон, отделенные лаборатории по контролю биологических, микробиологических препаратов и радиоизотопов, достаточно просторные лаборатории во избежание путаницы и перекрестной контаминации, достаточно просторные помещения для хранения образцов и протоколов,отдельные комнаты для защиты чувствительных приборов, специальные требования по работе с биологическими и радиоактивными образцами, Вспомогательные зоны - комнаты отдыха у столовые должны быть отделены от других зон, раздевалки, умывальные и туалеты по числу сотрудников, туалеты не должны непосредственно сообщаться с производственными и складскими зонами, мастерские, отделенные от производственных зон, запасные части и инструменты хранятся в специально выделенных комнатах или шкафах, хорошо изолированные помещения, в которых содержатся лабораторные животные.Оборудование следует проектировать, размещать и обслуживать таким образом, чтобы оно соответствовало своему назначению.Работы по ремонту и техобслуживанию оборудования не должны представлять опасности для качества продукции,простота и тщательность очистки в соответствии с СОП, следует хранить только в чистом и сухом состоянии, моющие средства и приспособления для очистки не должны быть источником контаминации, установка оборудования должна предотвращать риск ошибок или контаминации, части оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию. Абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции, весы и измерительные с соответствующим диапазоном и точностью, измерительные средства, весы, записывающие и контрольные приборы подлежат регулярной метрологической проверке и калибровке с соответствующими протоколами, стационарные трубопроводы должны быть четко маркированы с указанием их содержимого и направления потока, распредсети должны проходить санитарную обработку (СОП, уровни действия ñ пределы по микробной

контаминации, меры в случае их превышения), ясная маркировка неисправного оборудования или же его удаление из производственных зон и зон контроля.

 

 

2. Понятие «валидации», ее цели, порядок проведения

 

Валидация – это процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости; в частности, валидация технологических процессов проводится с использованием образцов не менее трех серий реального товара с целью доказательство и предоставление документального свидетельства, что процесс (в пределах установленных параметров) обладает повторяемостью и приводит к ожидаемым результатам при производстве полупродукта или готового товара требуемого качества; валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимости, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик 
Основной принцип валидации – доказательство в соответствии с принципами надлежащей производственной практики (GMP) того, что все методики, процессы, действия персона-

ла, функционирование систем действительно отвечают своему предназначению и ведут к ожидаемым результатам. Это гарантия постоянного рутинного производства лекарственных средств надлежащего качества в соответствии со спецификациями. Сферой применения валидации является оборудование, помещения, системы, технологический процесс, методики контроля качества и компьютеризированные системы.

Цели проведения валидации:

Проверить и документально  подтвердить:

• использование  Системы содействует функционированию системы качества на предприятии, направленной на изготовление лекарственных средств так, чтобы обеспечить их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного Досье и исключить риск для пациентов, связанных с недостаточной безопасностью, качеством или эффективностью лекарственных средств;
• использование Системы обеспечивает оперативную передачу информации между участниками производственного процесса;
• использование Системы помогает минимизировать вероятность ошибок, связанных с человеческим фактором, при четко регламентированных операциях.

 

Валидация обязательна при использовании нестандартных процессов, к которым относят: включение новой технологии в обычный (стандартный) процесс; производство специфических лекарственных форм; специализированный процесс с использованием технологий или установившийся сложный процесс, требующий внимания; нестандартные способы стерилизации. Специфическими лекарственными формами являются: дозированные формы для ингаляции в легкие (дозированные ингаляторы под давлением, ингаляторы с сухими порошками); суспензии, эмульсии и другие жидкие дисперсные формы; дозированные формы с низким содержанием активного вещества (≤2%); другие специфические формы (парентеральные депо-препараты на основе биоразлагаемых полимеров, липосомальные и мицеллярные лекарственные средства). К специализированным и установившимся сложным процессам относят: процессы с критическими стадиями (лиофилизация, микрокапсулирование); процессы, в которых физико-химические свойства фармацевтических субстанций могут вызвать трудности при ведении процесса или его масштабировании, создавать проблемы, связанные с его стабильностью при производстве серий большого размера. Нестандартными способами стерилизации являются: стерилизация влажным паром в условиях, отличающихся от фармакопейных (121°С, 15 мин); стерилизация с помощью излучения с использованием поглощенной дозы излучения менее 25 кГр; ведение процесса в асептических условиях при отсутствии обоснования его стандартности. Валидацию процесса проводят на промышленных сериях каждого ГЛС. Размер валидационной серии должен быть таким же, как при рутинном полномасштабном производстве. Процедуру перспективной валидации процесса нестерильного производства выполняют не менее чем на трех последовательных сериях ГЛС, валидацию процесса стерилизации - на 10 сериях. Ретроспективная валидация нестерильных производств проводится на 30 сериях. При масштабировании производства валидация процесса проводится с целью доказательства отсутствия отрицательного влияния изменения размера серии на характеристики ГЛС. При этом важной задачей является выявление тех звеньев процесса, которые способны стать критическими при масштабировании. Итогом проведения процедуры должно быть заключение о том, что масштабирование достигнуто без потери качества продукта. Порядок проведения валидации процесса: 1. Определение критических стадий процесса производства. 2. Определение критических показателей качества на критических стадиях процесса производства. 3. Определение и контроль критических параметров технологических операций на протяжении процесса производства данных серий ГЛС. 4. Контроль в процессе производства (межоперационный контроль). 5. Контроль качества ГЛС при выпуске в соответствии с аналитическим нормативным документом (АНД) с использованием усредненного образца серии из таблеток, отобранных согласно стандартной операционной процедуре (СОП) отбора образцов. Порядок определения критических показателей качества на критических стадиях процесса производства включает: 1. Отбор проб. 2. Испытания, их протоколирование и систематизация результатов. 3. Расчет статистических параметров результатов испытаний. 4. Построение графических зависимостей изменений критических показателей качества во времени. 5. Оценка результатов. 6. Заключение. Статистическими параметрами результатов определения критических показателей качества являются: минимальное, максимальное и среднее значения (Xmin, Xmax и Xср); стандартное отклонение SD; относительное стандартное отклонение RSD; верхний и нижний пределы экспериментально полученных отклонений от нормы (UCL и LCL); коэффициент работоспособности производственного процесса Cpk. Формулы расчета некоторых статистических параметров RSD (%) = SD х 100 / Xср UCL = Xср + 3 х SD LCL = Xср - 3 х SD Cck = (UTL – LTL) / 6 х SD Сck = |Хср – LTL| / 3 х SD, где UTL - верхний предел теоретически допускаемых отклонений от нормы, LTL нижний предел теоретически допускаемых отклонений от нормы. Валидационные кривые По полученным результатам строят графические зависимости критических показателей качества от времени. Допускается указание на оси абсцисс вместо значений времени номеров образцов, отобранных в установленное время. Типичные валидационные кривые твердости представлены на рисунках 2-4. Несмотря на успешную валидацию процесса, показатели качества, зависящие от валидированного процесса (например, стерильность, однородность содержания активного вещества в твердых и при необходимости мягких лекарственных формах) должны быть включены в спецификацию при выпуске и в спецификацию в течение срока хранения. В регистрационное досье, в раздел, касающийся производства заявленного ГЛС, должны быть включены данные: - по валидации производственных процессов, не гарантирующих соответствие ГЛС спецификациям путем испытаний при выдаче разрешения на выпуск; - по валидации ряда стандартных стадий смешивания, гранулирования, эмульгирования, стерилизации в нефармакопейных условиях и др.; - по валидации критических стадий/ критических испытаний; - полных валидационных исследований на промышленных сериях ГЛС. Таким образом, успех валидации определяется комплексом факторов, из которых определяющим является квалификация и обученность персонала, его способность к пониманию своих задач и стремление к правильной их реализации.

 

3. Классы чистоты помещений. Классификация помещений производства лекарственных средств

Класс чистоты помещения  зависит от тех задач, которые  будут в нём решаться. Чем чувствительнее к загрязнениям производимая продукция  или процесс, тем выше должен быть уровень чистоты в помещении. В мире существует несколько стандартов регламентирующих классы чистоты помещений, наиболее часто используемые сведены  в таблицу 1, и расставлены в  соответствии с количеством загрязняющих частиц допустимых в каждом классе. Класс ISO 1 – высший (очень чистое помещение), ISO 9 – низший класс чистоты.

Класс ИСО	Пределы максимальных концентраций (частицы/м3 воздуха)  частиц размером, равным и большим приведенного ниже, мкм
	0,1	0,2	0,3	0,5	1,0	5,0
Класс 1 ИСО	10	2	0	0	0	0
Класс 2 ИСО	100	24	10	4	0	0
Класс 3 ИСО	1 000	237	102	35	8	0
Класс 4 ИСО	10 000	2 370	1 020	352	83	0
Класс 5 ИСО	100 0000	23 700	10 200	3 520	832	29
Класс 6 ИСО	1 000000	237 000	102 000	35 200	8 320	293
Класс 7 ИСО	-	-	-	352 000	83 200	2 930
Класс 8 ИСО	-	-	-	3 520 000	832 000	29 300
Класс 9 ИСО	-	-	-	35 200 000	8 320 000	293 000

 

Соответствие обозначений  классов чистоты по ГОСТ Р ИСО 14 644 ч. 1 обозначениям, установленным по ранее используемым отечественным и иностранным стандартам

ГОСТ Р ИСО 14644 ч. 1	ГОСТ Р 50766-95	FS 209E США	FS 209D США	ОСТ 11.14.3302	JIS B 9920 Япония	GMP,   ОСТ 42-510-98, ГОСТ Р 522249-2004
ИСО 0	Р 0	-	-	-	-
ИСО 1	Р 1	-	-	-	1
ИСО 2	Р 2	-	-	-	2
ИСО 3	Р 3 (1)	М1,5	1	1	3
ИСО 4	Р 4 (10)	М2,5	10	10	4
ИСО 5	Р 5 (100)	М3,5	100	100	5	A, B
ИСО 6	Р 6 (1000)	М4,5	1000	1000	6
ИСО 7	Р 7 (10000)	М5,5	10000	10000	7	C
ИСО 8	Р 8 (100000)	М6,5	100000	100000	8	D
ИСО 9	Р 9 (1000000)	-	-	-	-

 

Настоящие методические указания (МУ) разработаны в развитие ОСТ 42-510.

МУ разработаны и оформлены  в соответствии с требованиями СНиП 10-01-94 “Система нормативных документов в строительстве. Основные положения”.

Настоящие МУ являются составной  частью системы обеспечения качества нестерильных лекарственных средств, гарантирующей, что их производство и контроль осуществляется на предприятии согласно требованиям соответствующей нормативной документации.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ ПОМЕЩЕНИЙ ДЛЯ  
ПРОИЗВОДСТВА НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ  
СРЕДСТВ.

 В соответствии с  приложением А1 ОСТ 42-510, в основном  производство нестерильных лекарственных  средств должно осуществляться  в помещениях классов чистоты  “С” и “D”. При этом предусматривается  нормирование содержания жизнеспособных  микроорганизмов в воздухе. Нормирование  содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

 В развитие ОСТ 42-510 и с учетом международной практики  рекомендуется вводить контролируемые  зоны “К” со следующими фиксируемыми  и контролируемыми параметрами  техническими условиями:

• кратность воздухообмена  не ниже 5;

• двухступенчатая очистка  воздуха:

Ø     1 ступень - фильтры класса не ниже G4 (эффективность не менее 90 %);

Ø     2 ступень - фильтры класса F9 (эффективность не менее 95 %).

• климатические параметры (температура, влажность) принимаются  по технологическим требованиям;

• отделка помещения фасовки  лекарственных трав и сборов, участков растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

 Классы чистоты производственных  помещений и участков при изготовлении  порошков лекарственных средств  (“Ангро”) представлены в таблице 1.

Таблица 1

Класс чистоты	Название помещения, участка, операции	Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м3 воздуха, КОЕ
D	Помещение получения кристаллических  продуктов (кристаллизация, фильтрация, промывка порошков) сушки и просева, подготовки материалов первичной упаковки (бидоны, банки, пакеты). Участок фасовки и первичной  упаковки порошков.	500
“К”	Остальные производственные помещения и участки.	Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ