Принципы лечения наследственных заболеваний. Симптоматическое, патогенетическое, этиологическое лечение. Адаптивная среда как метод леч

Лекция 13. Принципы лечения наследственных заболеваний. Симптоматическое, патогенетическое, этиологическое лечение. Адаптивная среда как метод лечения.

Терапия наследственных заболеваний - комплекс средств и методов коррекции и предотвращения наследственных заболеваний.

Общие подходы к лечению  наследственных болезней сходны с подходами  к лечению болезней любой другой этиологии. При лечении наследственной патологии полностью сохраняется  принцип индивидуализированного лечения (лечить не болезнь, а болезнь у  конкретного человека). Этот принцип  особенно важен, поскольку наследственные болезни обладают гетерогенностью и с одной и той же клинической картиной могут протекать разные наследственные заболевания с разным патогенезом. В зависимости от генотипа, условий пре- и постнатального онтогенеза проявления мутаций у конкретного индивида могут модифицироваться. В лечении наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью выделяют следующие направления: симптоматическое, патогенетическое, этиологическое.

В основном применяются патогенетические и симптоматические методы, которые  нередко задерживают течение  болезни, а иногда вызывают обратное развитие симптомов. Комплексная терапия  наследственных болезней включает и  хирургические методы. Такие врожденные уродства и дефекты, как расщепление  верхней губы, мягкого и твердого неба, вывих бедра, пилоростеноз, дивертикул пищевода, полидактилия и другие можно  устранить операционно (реконструктивная хирургия). Иногда хирургические методы дополняют другие методы лечения (удаление гинекомастии при синдроме Клайнфельтера).

Трансплантация органов  и тканей как метод лечения  наследственных болезней все больше входит в практику. Аллотрансплантация может рассматриваться как передача нормальной генетической информации пациенту с нарушенным обменом веществ. Таким образом, трансплантацию можно рассматривать как метод генной терапии. Такой подход предполагает пересадку клеток, тканей и органов, имеющих нормальную ДНК, для продукции активных ферментов или других продуктов гена у реципиента. Аллотрансплантация выполняется при разных наследственных болезнях и позволяет непрерывно восполнять недостаток ферментов, гормонов или предохранять орган от функциональных нарушений, обусловленных мутацией структурного гена. Примером может служить трансплантация надпочечников при адренокортикальной недостаточности, пересадка сердца при первичной кардиомиопатии.

Симптоматическое  лечение

Симптоматическое лечение применяется практически при всех наследственных болезнях. Оно направлено на коррекцию патологических симптомов и, не воздействуя па причину болезни, приводит к облегчению состояния больного, предотвращению осложнений и снижению темпа прогрессирования заболевания. Лекарственная симптоматическая терапия - наиболее часто используемый метод. Например, симптоматическая терапия миопатии включает в себя - витамины С, В, антихолинэстеразные препараты, АТФ, аминокислоты, анаболические гормоны и другие средства, способствующие улучшению метаболизма в мышцах. Вместе с тем расшифровка патогенеза каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптома, а на этой основе становиться возможной более тонкая лекарственная коррекция. Многие физические методы лечения (климатотерапия, бальнеолечение, разные виды электротерапии, теплолечение) применяются при наследственных болезнях нервной системы, обмена веществ, заболеваниях скелета. У больных после курсов такой терапии улучшается самочувствие, увеличивается продолжительность жизни. Практически при всех наследственных болезнях показано физиотерапевтическое лечение. Например, лекарственная терапия муковисцидоза постоянно дополняется многообразными физиотерапевтическими процедурами (ингаляции, массаж и другие). К симптоматическому можно отнести рентгенорадиологическое лечение при наследственно обусловленных опухолях. Симптоматическое лечение (особенно лекарственное и диетическое) широко применяется и будет использоваться в будущем наряду с самым совершенным патогенетическим и этиологическим лечением наследственных болезней.

Симптоматическая  терапия дает, как правило, кратковременный  эффект, и требует проведения повторных  курсов лечения, эффективность которых  по мере прогрессирования заболевания  снижается.

В качестве примеров симптоматического  лечения можно привести следующие: 1) назначение противосудорожных препаратов при различных формах эпилепсии; 2) назначение антигиcтаминных средств при аллергических заболеваниях; 3) назначение муколитических и бронхолитических средств при муковисцидозе и бронхиальной астме; 4) использование препаратов, улучшающих процессы тканевого дыхания при митохондриальных заболеваниях, прогрессирующих мышечных дистрофиях, спинальных амиотрофиях и др.; 5) использование ноотропных препаратов при различных формах олигофрении и деменции; 6) применение физиотерапевтических методов лечения (электрофорез с лекарственными препаратами, диадинамические токи, грязевые аппликации и др. при наследственных скелетных дисплазиях, мукополисахаридозах, миопатиях; 9) ренттенотерапевтическое воздействие при различных формах опухолей; 7) хирургическое лечение деформации суставов при некоторых вариантах наследственных моторно-сенсорных нейропатий и мукополисахаридозов, а также коррекция вентрикуломегалии при Х-сцепленных гидроцефалиях. Этот список можно продолжить. Практически для каждой группы наследственных заболеваний разработаны специфические способы симптоматического лечения, облегчающего состояние больного, а в ряде случаев предотвращающего его раннюю гибель.

Патогенетическое лечение 

Патогенетическое лечение направлено на коррекцию биохимических и физиологических процессов, нарушенных в результате изменения концентрации белкового продукта мутантного гена. Этот метод лечения наиболее эффективен при наследственных болезнях обмена, основным патогенетическим механизмом которых является нарушение утилизации субстрата. Воздействие на процессы обменных превращений может осуществляться несколькими путями и зависит, прежде всего, от того являются ли патологические симптомы заболевания следствием нарушения утилизации субстрата (вводимого извне или синтезированного в организме) или они обусловлены недостатком продуктов его метаболизма в организме больного. Рассмотрим более подробно различные способы проведения лечебных мероприятий при этих двух основных типах патогенетических нарушений на примере наследственных болезней обмена.

Коррекция процессов утилизации субстрата может проводиться несколькими способами. Их выбор зависит от того, являются ли клинические симптомы следствием накопления продукта-предшественника метаболического блока или они - результат дефицита конечного продукта обменных превращений.

В первом случае при планировании терапевтической тактики необходимо учитывать следующее:

1) синтезируется ли субстрат в организме или поступаете пищей;

2) обусловлен ли патогенез заболевания нарушением ферментативного расщепления или процесса транспорта субстрата через слизистую желудочно-кишечного тракта и почки.

Если симптомы заболевания обусловлены нарушением утилизации субстрата, не синтезирующегося в организме, а поступающего с пищей, основным способом терапевтической коррекции является диетотерапия. Она направлена на ограничение или полное прекращение поступления в организм продукта, превращение которого нарушено в результате ферментативного дефекта. В качестве примера эффективного применения такого лечения можно привести фенилкетонурию и галактоземию, при которых назначение диеты, не содержащей фенилаланина и лактозы, соответственно, в первые недели жизни ребенка, предотвращает развитие клинических проявлений. Таким образом, при этих заболеваниях нет необходимости осуществлять заместительную терапию путем введения в организм недостающего фермента.

Другой подход используется при наследственных заболеваниях, обусловленных нарушением утилизации субстратов, которые синтезируются в организме человека. В этом случае основные пути терапевтических воздействий должны быть направлены на устранение блока биохимических реакций и выведение из организма накапливающегося субстрата или продуктов, образующихся в результате функционирования побочных путей его превращения. Как правило, нарушение утилизации субстрата возникает в результате мутации в генах ферментов, катализирующих соответствующие биохимические реакции, однако в ряде случаев блокирование биохимического пути обусловлено снижением концентрации или нарушением транспорта коферментов, прежде всего витаминов. В связи с этим основные методы терапевтического воздействия должны быть направлены на повышение активности фермента. Этого можно достичь несколькими путями:

1) применением лекарственных  препаратов, стимулирующих выработку  ряда ферментов (особенно продуцируемых  структурами эндоплазматического  ретикулума);

2) введением коферментов; 

3) введением чистого фермента.

Эффективность первых двух подходов недостаточно высока, хотя они  продолжают использоваться при лечении  ряда наследственных заболеваний. Например, при метилмалоновой ацидемии в качестве кофактора используют кобаламин, при гомоцистинурии - пиридоксин, при множественной недостаточности СоА-дегидрогеназ - рибофлавин. Для стимуляции процессов функционирования дыхательных цепей митохондрий назначают препараты: филлохинон, содержащий витамины К1 и К3; янтарную кислоту, рибофлавин, никотинамид, а также витамины С и Е, которые являются донорами и акцепторами электронов и обеспечивают антиоксидантный эффект.

Введение коферментов оказывается эффективным лишь для тех редких заболеваний, которые обусловлены мутациями в генах, детерминирующих синтез кофакторов или веществ, ответственных за их транспорт. В качестве примера такого заболевания можно привести наследственную атаксию, обусловленную дефицитом витамина Е. Эта редкая форма атаксий распространена в странах Средиземноморья и в Африке и связана с мутациями в гене микросомального белка, являющего транспортером активной молекулярной формы витамина Е - а-токоферола. Снижение концентрации этого белка приводит к нарушению секреции а-токоферола из печени в кровь и его дефициту в организме. Наиболее эффективный метод лечения этого заболевания — пожизненная заместительная терапия витамином Е. С ее помощью удается предотвратить развитие заболевания.

Наиболее эффективным способом терапевтической коррекции энзимопатий является введение недостающего фермента в клетки-мишени. Для этогонеобходимо:

I) получить в достаточном  количестве стерильные, неиммуногенпые ферменты;

2) преодолеть иммунную  защиту организма; 

3) обеспечить доставку  фермента в клетки-мишени.

Наиболее перспективной  в настоящее время представляется коррекция ферментативных дефектов при, так называемых, лизосомных болезнях, обусловленных снижением активности ферментных систем лизосом. Значимого эффекта удалось добиться с помощью клеточной ферментотерапии при болезни Гоше - аутосомно-рецессивном наследственном заболевании, обусловленном мутацией в гене лизосомного фермента - глюкоцереброзидазы. Дефицит этого фермента приводит к нарушению процесса расщепления липида - глюкоцереброзида — в лизосомах клеток моноцитарно-микрофагальной системы. В результате формируются раздутые нагруженные липидами клетки Гоше, которые вытесняют нормальные клетки различных органов (прежде всего в печени, селезенке, костном мозге). В настоящее время для терапевтической коррекции этого заболевания создан препарат церезим, содержащий 200 ЕД модифицированного фермента глюкоцереброзидазы, способного осуществлять гидролиз глюкоцереброзилов до глюкозы и церамида. Рано начатая заместительная терапия этим препаратом предотвращает развитие заболевания и инвалидизацию больных.

Обнадеживающие результаты получены при изучении терапевтической  эффективности заместительной ферментотерапии болезни Фабри, болезни Помпе и некоторых вариантов мукополисахаридозов. Наибольшего успеха удается добиться при лечении, так называемых висцеральных форм лизосомных болезней, не сопровождающихся поражением нервной системы. Это связано с тем, что до настоящего времени не удалось создать ферментативные препараты, успешно проникающие через гематоэнцефалический барьер и оказывающие воздействие на обменные процессы в нейронах.

При ряде редких наследственных заболеваний клинические проявления обусловлены повышением активности фермента, в связи с чем терапевтические мероприятия направлены на подавление его активности. Так, например, при порфирии, обусловленной высокой активностью аминолевуленат-синтетазы, назначают препарат гематин, который, ингибируя действие данного фермента, улучшает состояние больного.

Если коррекция ферментативного  дефекта невозможна, терапия должна быть направлена на стимуляцию выведения накапливающегося субстрата и его метаболитов с целью предотвращения их токсического действия. Для этого применяют препараты, которые образуют нетоксические соединения с продуктом, подлежащим выведению. Эти соединения выводятся через почки или желудочно-кишечный факт. Например, для лечения болезни Вильсона-Коновалова, обусловленной мутациями в гене медь-транспортирующей АТРазы Р-типа (она обеспечивает встраивание меди в молекулы медь-содержаших белков и их экскрецию клетками печени), применяется препарат пеницилламин. Этот препарат содержит сульфгидрильные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами, в том числе и с медью.

При заболеваниях, клинические проявления которых обусловлены дефицитом конечного продукта обменных превращений, лечение направлено на возмещение недостающего субстрата. Такой терапевтический подход наиболее эффективен при гормон-дефицитных патологиях. Например, раннее назначение тироксина при врожденном гипотиреозе полностью предотвращает развитие клинических симптомов. Успешно проводится заместительная терапия гормоном роста при гипофизарном нанизме и стероидами при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Этиологическое лечение

Принципиально новым методом, эффективным и направленным на уничтожение  генетической причины наследственного  заболевания, является генотерапия - коррекция генетического дефекта на уровне генов, то есть воздействие на этиологические факторы возникновения заболевания. Суть метода генотерапии («молекулярного протезирования») – введение нормальных генов в дефектные соматические клетки.

Концепция генной терапии  заключатся в том, что она направлена непосредственно на исправление  или уничтожение самой генетической причины заболевания, а не ее следствий.

Метод генотерапии находится пока на ранней стадии развития, хотя выполнена значительная часть работы по созданию способов переноса генов лабораторным животным. Животные, несущие чужеродный ген, получили название трансгенных.

Первые трансгенные мыши - основной объект для дальнейших исследований - были получены в 1981-1982 годах, а уже в 1985 году выбранные учеными гены были перенесены сельскохозяйственным животным (кроликам, свиньям и овцам) с целью улучшения полезных для человека свойств. Параллельно аналогичные успехи были достигнуты с растениями.