Разработка новой технологии получения и хранения сухих экстрактов

Нет также четкой границы между понятиями БАВ и сопутствующие вещества, так в одних случаях вещества являются биологически активными, в других - сопутствующими. Так, дубильные вещества являются веществами, обеспечивающими ранозаживляющее, подсушивающее и противоязвенное действие. [21]

По отношению к экстрагентам, т. е. по степени гидрофильности БАВ можно разделить на три группы:

- Растворимые в полярных растворителях (гидрофильные): соли алкалоидов, гликозиды, дубильные  вещества (гидролизуемые), углеводы, соли тритерпеновых сапонинов, витамины, антибиотики.

- Смешанные: основания алкалоидов, агликоны гликозидов, дубильные  вещества  (конденсированные), стероидные сапонины, тритерпеновые сапонины, кумарины, фурокумарины, витамины, антибиотики.

- Растворимые в неполярных растворителях (липофильные): жирные масла, эфирные масла, смолы, жирорастворимые витамины.

Как видно из данных, большинство БАВ являются гидрофильными или относятся к смешанной группе. [36]

1. Подготовка ЛРС для экстрагирования.

Перед проведением процесса экстрагирования лекарственное растительное сырье подвергается анализу и предварительной подготовке.

1. Определяется состав и свойства сырья на соответствие требованиям НД.
2. Проводится измельчение и просеивание (не всегда, т. к. очень трудоемкая операция).
3. Определяются технологические свойства сырья.

Технологические свойства измельченного растительного материала определяют с целью выбора емкости оборудования, подбора загрузочных средств, расчета количества экстрагента и проведения оптимизации процесса экстрагирования. [31]

2. Основные технологические свойства сырья.

Доброкачественность сырья (А) - отношение содержания БАВ (а) к количеству экстрактивных веществ (в).

А = а/в

Доброкачественность препарата (А_г) - отношение БАВ (а) к сухому остатку (с).

А_г = а/с

Относительная доброкачественность (В) - отношение доброкачественности препарата к доброкачественности сырья.

В=А/А₁

Фракционный состав (измельченность сырья). В технологических исследованиях из-мельченность определяется с помощью ситового анализа и выражается в процентах фракций различной измельченности. [29]

Степень измельчения сырья (n) оценивают по отношению диаметра наиболее крупных частиц до измельчения (D) к диаметру наиболее крупных частиц после измельчения (d).

n = D/d

В зависимости от органа растения рекомендуют различную измельченность сырья (ГФ XI): листья, цветы, травы - 3-5 мм; корни, плоды, коры - 1-3 мм; плоды, семена - 0,3-0,5 мм. [4]

Оптимальную измельченность каждого конкретного вида сырья выбирают экспериментально. С целью оценки однородности сырья определяют его фракционный состав. Измельченность сырья имеет большое значение, т. к. с ее увеличением увеличивается поверхность массообмена при экстракции. [43]

Коэффициент поглощения - отношение массы сырья после набухания к массе сырья до набухания.

К = F_i /Р

Коэффициент поглощения (КП) используют при расчете количества экстрагента, поглощенного сырьем и последующего определения объема или массы заливаемого экстрагента. Коэффициент поглощения характеризует набухаемость сырья.

Коэффициент вымывания. При экстрагировании ЛРС происходят два процесса: растворение и быстрое вымывание веществ из разрушенных клеток (период быстрой экстракции); медленная диффузия БАВ из неразрушенных клеток (период медленной экстракции).

Коэффициент вымывания характеризует количество вымываемых веществ из разрушенных клеток и определяет период быстрой экстракции, чаще всего определяют графоаналитическим способом (путем анализа истощенности сырья от времени экстрагирования). [38]

Пористость сырья - величина пустот внутри растительной ткани. Определяет гидродинамическое сопротивление растительного сырья при экстрагировании. Пористость слоя экстрагируемого сырья состоит из внутренней микропористости частиц и внешней - объема между частицами. При решении гидродинамических вопросов микропористость частиц не учитывают, т. к. жидкость движется, в основном, по каналу между частицами.

Р_в = (d_y - d₀)/d_y,

d_y - относительная плотность (отношение плотности стенок сырья к плотности воды);

d₀ - объемная масса (отношение массы высушенного сырья к его объему).

Пористость прямо пропорциональна количеству внутреннего сока. [32]

Порозность сырья - определяет величину пустот между кусочками растительного сырья и характеризует количество внутреннего сока. Является важнейшей характеристикой при решении гидродинамических вопросов, т. к. жидкость движется по каналу между клетками.

Pm = (d₀ - d_n)/d₀

d₀ - объемная масса;

d_n - насыпная масса различна для сырья различной измельченности и различной степени спрессованности. [37]

2. Выбор экстрагента. Для извлечения БАВ из ЛРС применяются разнообразные экстрагенты. Под экстрагентами подразумеваются растворители, используемые для экстрагирования растительного или биологического материала, или экстрагирования из жидкостей тех или иных ценных веществ. [11]

Экстрагент в процессе экстракции БАВ играет особо важную роль. Он должен обладать способностью проникать через стенки клетки, избирательно растворять внутри клетки биологически активные вещества, после чего последним необходимо пройти через различные твердые оболочки и выйти за пределы растительного материала. К экстрагентам предъявляются определенные требования, вытекающие из специфических особенностей фармацевтического производства. К экстрагентам предъявляются следующие требования:

1. Избирательная растворимость (т. е. максимальное извлечение БАВ и минимальное извлечение балластных веществ).
2. Хорошая смачиваемость сырья, десорбирующие свойства, высокая диффузионная способность, обеспечивающая проникновение внутрь материала.
3. Микробиологическая устойчивость.
4. Индифферентность по отношению к извлекаемым веществам.
5. Фармакологическая индифферентность.
6. Летучесть, при относительно невысокой температуре кипения.
7. Легкая регенирируемость.
8. Невоспламеняемость.
9. Способность не образовывать горючих смесей с воздухом.
10. Доступность и дешевизна. [10]

Идеального экстрагента нет, поэтому в качестве экстрагентов применяют значительное число жидкостей, которые подразделяют на группы. Так существует классификация по степени полярности экстрагентов:

1)Полярные (Вода, Глицерин)

2)Малополярные (Спирт этиловый, ацетон, спирт пропиловый, спирт бутиловый, дихлорэтан)

3) Неполярные (Уксусная кислота,  этилацетат, хлороформ, этиловый  эфир, черырёххлористый углерод) [38]

Выбор экстрагента определяется степенью гидрофильности извлекаемых веществ. Вещества гидрофильной группы хорошо растворимы в полярных растворителях, вещества смешанной группы - в малополярных растворителях, липофильные вещества - в неполярных растворителях. Поэтому для экстрагирования полярных веществ с высоким значением диэлектрической постоянной используют полярные растворители: воду, метанол, глицерин; для неполярных - кислоту уксусную, хлороформ, эфир этиловый и другие органические растворители. Наиболее часто в качестве экстрагента применяют этанол - малополярный растворитель, который при смешивании с водой дает растворы разной степени полярности, что позволяет использовать его для избирательного экстрагирования различных биологически активных веществ. Кроме этанола из малополярных растворителей применяют ацетон, пропанол.

Экстрагент оказывает влияние не только на количество извлеченных БАВ, но и на общее количество извлекаемых экстрактивных веществ. Большинство веществ в растениях являются гидрофильными, поэтому полярные растворители экстрагируют большее количество экстрактивных веществ. [20,40]

Из двух равноценных экстрагентов выбирают менее огнеопасный, доступный по цене, фармакологически менее вредный и т. д. Если же экстрагент не удовлетворяет указанным требованиям, то применяют смеси, например, подкисленную воду, спирт с водой, эфир со спиртом и т. п. [22]

Одним из наиболее часто применяемых экстрагентов является вода, которая обладает следующими преимуществами:

- хорошо проникает через клеточные оболочки, не пропитанные гидрофобными веществами;

• растворяет и извлекает многие вещества лучше других жидкостей;
• фармакологически индифферентна;
• повсеместно распространена;
• негорюча и невзрывоопасна;
• доступна по стоимости.

Однако она имеет ряд отрицательных сторон:

- не растворяет и не извлекает гидрофобные вещества;

• не обладает антисептическими свойствами, вследствие чего в водных извлечениях могут развиться микроорганизмы, способные вызвать порчу получаемого извлечения;
• за счет воды происходит гидролитическое расщепление многих веществ, особенно при высокой температуре;
• в водной среде ферменты могут расщеплять лекарственные вещества;
• имеет довольно высокую температуру кипения, в связи с чем удаляется только под вакуумом. [23,38]

Этиловый спирт - наиболее часто применяемый экстрагент после воды. В фармации в качестве самостоятельных экстрагентов и при изготовлении сложных экстрагентов разрешается использовать: спирт этиловый (этанол) (ФС 42-3072-94); спирт этиловый ректификованный. [6]

 Водно-спиртовые смеси с низким содержанием спирта 20-40% хорошо растворяют водорастворимые вещества и плохо - спирторастворимые и наоборот, спиртовые растворы крепостью выше 50% уже плохо растворяют водорастворимые соединения и хорошо - спирторастворимые, Поэтому технологи квалифицируют 20%-ный, 30% и даже 40%-ный спирт, как вода, содержащая ту или иную концентрацию консерванта – спирта. [20]

Спирт как экстрагент имеет следующие преимущества:

- хороший растворитель многих соединений, которые не извлекаются водой, например жиры, алкалоиды, хлорофилл, гликозиды, эфирные масла, смолы и др.;

- обладает антисептическими свойствами (в спиртоводных растворах более 20% не развиваются микроорганизмы и плесени);

- чем крепче спирт, чем менее возможны в его средах гидролитические процессы;

- спирт инактивирует ферменты;

• достаточно летуч, поэтому спиртовые извлечения легко сгущаются и высушиваются до порошкообразных веществ. Для сохранения термолабильных веществ выпаривание и сушка проводятся под вакуумом;

Недостатки:

• является лимитированным продуктом, отпускается фармацевтическим производством в установленном порядке;
• значительно труднее, чем вода, проникает через стенки клеток, отнимая воду у белков и слизистых веществ, превращая их в осадки, закупоривающие поры клеток и тем самым ухудшающие диффузию. Чем ниже концентрация спирта, тем легче он проникает внутрь клеток;
• фармакологически неиндифферентен; он оказывает как местное, так и общее действие, что необходимо учитывать при производстве извлечений;
• горюч и огнеопасен. [42]

Итак, спирт - экстрагент имеет более широкий диапазон извлечения БАВ, чем вода, причем его извлекающая способность зависит от концентрации. При экстрагировании этанолом в концентрации не менее 70% получают вытяжки, свободные от биополимеров (белков, слизей, пектинов). [25]

Применяют также:

Хлороформ (СНС1₃). Бесцветная, прозрачная, легколетучая жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях со спиртом, эфиром, бензином, со многими жирными и эфирными маслами, в воде растворима (1:200) и не смешивается с глицерином. Удельный вес 1,52, кипит при 59,5 - 62 °С. Пары хлороформа ядовиты, но не горючи и не взрывоопасны. Является хорошим растворителем для многих лекарственных веществ: алкалоидов, гликозидов, масел и т. д. [7]

Ацетон (CH₃C0CH₃). Бесцветная жидкость с характерным запахом. Относительная плотность 0,798. Кипит при 56,2 °С. С водой и органическими растворителями смешивается во всех отношениях. Применяют как экстрагент для алкалоидов, смол, масел и др. [38]

Этиловый эфир (С₂Н₅ОС₂Н₅). Бесцветная, легкоподвижная жидкость с чрезвычайной летучестью, температура кипения - от 34 до 36 °С. Растворим в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях с ацетоном, спиртом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. Удельный вес 0,714 (при 20 °С). Пары эфира имеют большой удельный вес (2,56 по отношению к воздуху), они стелются по полу, ядовиты, могут перемещаться и накапливаться далеко от источника испарения эфира. При соприкосновении с огнем или горячими предметами могут дать взрыв большой силы (температура вспышки эфира 40 °С). Поэтому при работе с эфиром необходимо соблюдение особых мер безопасности, что ограничивает его применение как экстрагента. Этилацетат в смеси с этанолом в соотношении 9:1 используют при жидкостной экстракции флавоноидов в производстве фламина. [20]