Влияние лекарственных средств на лабораторные показатели

 

Интерпретация клеточных  элементов в составе желчи  трудна, т.к. они могут попадать в  ДПК из желудка, полости рта, из дыхательных  путей. Наличие их вместе с кристаллами  холестерина, билирубина в комке  слизи указывает на желчное происхождение этого комка. Интерпретация дуоденального содержимого возможна только при соблюдении правильной технологии процедуры дуоденального зондирования.

 

Некоторые понятия  из физиологии и патологии системы  желчевыделения

Желчнокаменная (желчекаменная) болезнь (ЖКБ) – Холелитиаз cholelithiasis – болезнь, характеризующаяся развитием в желчном пузыре и (реже) в желчных протоках камней. Желчные камни встречаются у 10% людей, но лишь у 10% из них (в свою очередь) развивается ЖКБ. Клиника: боли в правом подреберье вплоть до печёночной колики, лихорадка, тошнота, рвота; лейкоцитоз.

Желчные кислоты – синтезируются печенью ≈ 0,5 г/сут – конечные продукты обмена холестерина. В желчи обнаруживают, главным образом, гликохолевую и таурохолевую желчные кислоты. В норме холевых кислот в порции В = 12-33 мг/л; в порции С = 3,9-6,3 мг/л. Желчные кислоты до 3-5 раз/сутки проходят по энтерогепатическому кругу циркуляции, заменяя этим необходимость их секреции 15-17 г/сут. Повышение в крови уровня желчных кислот вызывает гемолиз эритроцитов. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности К гепатотоксичным относят кислоты: хенодезоксихолевую, литохолевую, дезоксихолевую. Хенодезоксихолевая синтезируется в печени из холестерина. Литохолевая и дезоксихолевая образуются в кишечнике из первичной под действием бактерий (вторичные желчные кислоты). С влиянием желчных кислот связывают апоптоз гепатоцитов, а также развитие аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Холато-холестериновый индекс (ХХИ) или индекс литогенноти (ИЛ) – отношение содержания в пузырной желчи желчных кислот холестерину. В норме ХХИ = 25. При его увеличении говорят о повышенной литогенности желчи, т.е. о повышенной наклонности к холелитиазу.

Холестаз – уменьшение поступления в ДПК желчи вследствие нарушения её образования и/или экскреции.

Патологический процесс, вызывающий холестаз может локализоваться на любом уровне желчевыделительной системы – от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального (фатерова) сосочка. При холестазе уменьшается канальцевый ток желчи, скорость печёночной экскреции воды, органических анионов (билирубина, желчных кислот); желчь накапливается в гепатоцитах и желчевыводящих путях; в крови задерживаются компоненты желчи (билирубин, желчные кислоты, липиды). Длительный холестаз (месяцы – годы) приводит к развитию билиарного цирроза (сморщиванию) печени.

Этиология холестаза: ЛС, вирусы, алкоголь и др.

Маркёрами тяжёлого хронического холестаза являются ксантомы вокруг глаз, в ладонных складках, под молочными железами, на  шее, груди или спине. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия более 450 мг/дл (> 28 ммоль/л) на протяжении ≥3 месяцев. Возникающая при холестазе стеаторея соответствует степени желтухи. Цвет стула является надёжным индикатором холестаза. При внепечёночном холестазе выталкивание желчных кислот и билирубина в кровь начинается уже через 36 часов. Примерно через 2 недели холестаза степень морфо-функциональных изменений достигает пика. При длительности холестатической желтухи = 3-5 лет развивается выраженная печёночно-клеточная недостаточность.

Недостаток желчных  кислот в кишечнике вызывает нарушение  всасывания витаминов А, D, К, Е (и  соответствующую клиническую картину).

Энтерогепатическая циркуляция – многократная (2-5 раз) реабсорбция из кишечника в кровь некоторых парных соединений и глюкуронидов. Связанная с их способностью гидролизоваться кишечными и бактериальными ферментами и превращаться в липидорастворимые вещества.

Биотрансформация ЛС – превращение ЛС в организме с образованием метаболитов, которые на первом этапе имеют большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой исходного соединения, а на втором этапе превращаются в водорастворимые (полярные) конъюгаты, которые легко выводятся из организма (с мочой, желчью, потом). Процесс биотрансформации ЛС на 90-95% протекает в печени. Препараты с высоким печёночным клиренсом экстрагируются гепатоцитами в зависимости от скорости внутрипечёночного кровотока; метаболизм препаратов с низким печёночным клиренсом зависит прежде всего от скорости их связывания с белками и определяется активностью ферментных систем печени. Микросомальная биотрансформация происходит в микросомах печени. Конъюгация с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Немикросомальная биотрансформация помимо печени проходит в почках, плазме крови и в некоторых других органах (в стенке кишечника).

 

Средства, влияющие на активность микросомальных ферментов  печени

Ингибиторы	Индукторы
Левомицетин Тетрациклин Эритромицин Циметидин Амиодарон Индометацин Хлорпромазин  (аминазин).	Фенобарбитал и другие барбитураты (барбитал, барбамил). Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, дезипрамин, доксепин, кломипрамин, мапротилин, миансерин, пипофезин и др. Нейролептики: Фенилбутазон  Бутадион Дифенин (фенитоин) Карбамазепин Мепробамат Этанол Никотин Димедрол  Кофеин Амидопирин Рифампицин

 

Желчные камни – конкременты в желчевыделительной системе диаметром ≥ 2 мм:

-   холестериновые камни – белого цвета или с желтоватым оттенком, мягкие, легко крошатся; часто имеют примесь карбоната кальция;

-  пигментные камни  – небольших размеров, хрупкие,  на разрезе чёрного цвета, состоят,  в основном, из билирубина и  извести; 

-  кальциевые камни – причудливой формы, состоят из карбоната, билирубината кальция и др.;

-  смешанные камни  – холестерино-пигментно-известковые  – встречаются наиболее часто  – разнообразной формы, окраски;  слоистые.

 

Гепатотоксичность лекарственных средств

Гепатотоксичность лекарственных средств – способность ЛС прямо или косвенно повреждать печень.

Вещества прямого действия являются протоплазматическими ядами, повреждают ткани организма; поражение  печени в этих случаях аналогично таковому при вирусном гепатите (цитостатики, иммунодепрессанты, салицилаты, тетрациклины и др.).

Вещества с непрямым механизмом действия вызывают конкурентное торможение специфических метаболических процессов в печени без существенных поражений других органов; вызывают холестатический гепатит, внутрипечёночный холестаз, гепатоз. Механизмы реализации их гепатотоксичности : иммунные, энзимопатические , токсико-аллергические . При токсико-аллергических поражениях основную роль играет сенсибилизация организма к ЛС. Клинически токсико-аллергические гепатиты протекают как холестатические. Время появления токсического гепатита не зависит от продолжительности лечения. Он может развиться после первого же приёма ЛС или через 6-12 месяцев от начала лечения. Отмена препарата приводит к выздоровлению, реже проявления токсического гепатита прогрессируют.

Насчитывается более 1000 ЛС, способных вызвать медикаментозный  гепатит, гепатоз (жировой, холестатический), химически индуцированную гиперплазию  ткани печени. Механизмы гепатотоксичности  ЛС изучены слабо. Общепринятых классификаций нет.

 

Гепатотоксичные лекарственные средства

Препараты	Характер поражения  печени	Ведущий механизм. Комментарии
Фенотиазины : Хлорпромазин (Аминазин), Флуфеназин и др.	гепатоз; гепатит - 35% всех случаев медикаментозных  гепатитов	токсико-аллергический холестаз и панкреатостаз; нарушение гидрооксилирования холестерина – предшественника желчных кислот (образование моногидроокисных желчных кислот, вызывающих холестаз); нарушение глюкуронидации билирубина – дефицит глюкуронилтрансферазы, дискинезия желчных путей.
Противотуберкулёзные ЛС: а) Фтивазид, Изониазид Рифампицин ПАСК  б) Этионамид  Пиразинамид  в) Протионамид  Этамбутол Стрептомицин	острый гепатит     токсический гепатит токсический гепатит  острый гепатит (подобный вирусному)	2/3 всех медикаментозных гепатитов  холестаз холестаз холестаз активация лизосом цитолиз цитолиз
Антидиабетические ЛС – производные  сульфонилмочевины: Толбутамид, Карбутамид (букарбан), Глибенкламид (манинил) и др.	острый гепатит	холестаз
Мерказолил, Калия йодид	острый гепатит	цитолиз за счёт образования токсичных  метаболитов
Пропранолол	желчная колика	повышает тонус гладкой мускулатуры  билиарного тракта
Тетрациклин	жировой гепатоз; синдром Шихана у  беременных; острый гепатит	холестаз; повреждение микросом, митохондрий; цитолиз
Парацетамол (имеет 413 синонимов)	острый (токсический) гепатит	прямая выраженная (у взрослых) дозозависимая гепато-токсичность  продуктов глюкуронидации парацетамола (у детей процесс глюкуронизации слаб! – слаб и токсический эффект!)
Аспирин	гепатит ( высокий риск)	гепатотоксичность метаболитов (у  детей – на фоне вирусной инфекции)
Соли тяжёлых металлов Вальпроевая  кислота	токсико-аллергический гепатит	цитолиз
Аллопуринол, Гидралазин, Фенилбутазон, Фенитоин	аллергический гранулематозный гепатит	дистрофия гепатоцитов, холестаз
Хинидин	ЖКБ	инактивируется в реакции глюкуронидации
Тиазиды; Эритромицин		воспалительный холестаз; холестаз
Индометацин; Циметидин	гепатит цитолитический	депрессия микросомального окисления в печени; циметидин подавляет гонадотропную функцию у детей
Прозерин, Физостигмин		ингибиторы эстераз
Препараты кальция		повышение внутриклеточного кальция
Наркотические анальгетики	желчная колика; гепатит холестатический (высокий риск развития)	повышение тонуса гладкой мускулатуры  билиарного тракта, в т.ч. сфинктера  Одди
Амиодарон	гепатит	метаболит амиодарона дисметиламиодарон  обладает цитотоксическим и аллергизирующим  эффектами
Цитостатики: Циклофосфан , Метотрексат , Азатиоприн, Меркаптопурин	острыйгепатит острый гепатит  острый гепатит синдром Бадда-Киари	холестаз, цитолиз; цитолиз , цитолиз , цитолиз, флебит
Андрогены; Гестагены	токсический гепатит; гепатоз	цитолиз ; холестаз – вмешательство в  метаболизм билирубина
Анаболические стероиды : Метандростенолон, Метиландростендиол, Этиэстренол, Нандролона деканоат (ретаболил) и  др.	холестаз; острый холестатический  гепатит	дистрофия гепатоцитов: для повышения  биодоступности этих ЛС в молекулу тестостерона вводят специальную группировку, поэтому образуются 17-льфа алкилпроизводные, обладающие гепатотоксичностью, в т.ч. через блокирование  секреции желчи в канальце
Эстрогены: Эстрадиол, Премарин, Этинилэстрадиол, диэтилстильбестрол, Синэстрол и др.	ЖКБ	холестаз; экстракция эстрогенов и их активных метаболитов происходит, в основном, с желчью; снижают тонус гладкой мускулатуры, усиливают выведение холестерина; инактивируются в реакции глюкуронидации.
Цефалоспорины; Линкозамиды: Линкомицин, Клиндамицин	гепатит, псевдохолелитиаз	холестаз, дистрофия гепатоцитов: увеличенный  выход в кровь печёночных ферментов: АлАт, ЛДГ, щелочной фосфатазы и др.
Левомицетин	надпечёночная желтуха у больных  с дефицитом Г-6-ФД; ЖКБ	острый лекарственный гемолиз; холестаз   инактивируется в реакции глюкуронидации
Фурадонин	токсический гепатит; холелитиаз	вызывает изменение реологических  свойств желчи, антабусоподобное действие
Хлоксил	токсический гепатит; увеличение печени	прямое повреждение гепатоцитов
Полиеновые антибиотики: Нистатин, Леворин , Натамицин, Амфотерцин В, Микогептин	гепатит (высокий риск); холестаз	связывание с холестерином клеточных  мембран; гепато- и нефротоксичны
Производные имидазола: Кетоконазол, Миконазол, Клотримазол	токсический гепатит	экскретируются, в основном, желчью; гепатотоксичность проявляется в концентрации этих ЛС в желчи 1: 10000
Витамин D (передозировка)	гепатит	стимулирует выход лизосомальных  ферментов, повреждающих внутриклеточные  структуры паренхиматозных органов
Витамин Е (передозировка)	гепатомегалия, гепатит	прямое токсическое действие на гепатоциты (а также почек, эпителий кишечника, нейтрофилы и тромбоциты), чрезмерное угнетение свободно - радикальных  реакций
Фторотан; Галотан; Алкоголь; Фосфор	гепатит	прямое повреждающее действие гепатоцитов
Сульфаниламиды	гепатит	холестаз
Статины	токсико-аллергический гепатит	активируют трансаминазы и щелочную фосфатазу, повышают уровень билирубинемии; если уровень трансаминаз повышается в 3 раза, то статины отменяются
Антидепрессанты	гепатит; холестаз	гепатотоксичность наиболее выражена у ингибиторов МАО: ниаламид, менее  – у пиразидола, тетриндола, метралиндола, моклобемида, брофаромина, бефола.

 

Все средства, подвергающиеся в печени реакции глюкуронидации, способны при длительном применении, передозировке, глюкуронидазной ферментопатии  вызвать гипербилирубинемию и холестатический  гепатит (гепатотоксичность).

 

Лекарственные средства с гепатопротективным эффектом, влияющие на продукцию желчи, её отток и состав

Гепатопротекторы —  ЛС, оказывающие защитное действие на гепатоциты, на нарушенные функции  печени: уменьшают цитолиз, воспаление, холестаз, печёночно-клеточную недостаточность; усиливают регенерацию и пролиферацию гепатоцитов; усиливают реакции метаболизма: несинтетические (окисление, восстановление, гидролиз) и синтетические (конъюгация глюкуроновой кислотой, метильными группами, глицином, глутатионом, сульфатами и др.); повышают в гепатоцитах уровень эндогенных токоферолов, цитохрома Р-450; подавляют образование свободных радикалов (кислорода, хлора, азота); усиливают депонирование гликогена; снижают литогенность желчи и т.п. Урсодиоксихолевая кислота вытесняет токсичные желчные кислоты из энтеропатической циркуляции, оказывает желчегонное действие, уменьшает на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса (блок аутоиммунных реакций), встраивается в мембраны гепатоцитов (прямая гепатопротекция).

Набор гепатопротекторов  относительно невелик. От некоторых из них в последние годы отказались, т.к. установлено их нежелательное действие. Это относится к Лив-52, витамину Е, тиоктану. На положительный эффект левамизола, делагила можно расчитывать только при наличии синдрома аллергического гепатита, а на положительный эффект эссенциале — при недостаточности синтетических реакций печени. Использование фенобарбитала, рифампицина для лечения зуда требует больших доз и, соответственно, осторожности.

 

Гепатопротекторы

Лекарственное средство	Комментарии
Липоевая кислота (липамид)	Кофактор энзимов, участвующих  в жировом  и углеводном обменах.
Гептрал (Адеметионин)	Донатор метиловой группы, предшественник тиоловых соединений, полиаминов; стимулятор процессов регенерации
Рибоксин, Этимидазол	Активаторы процессов синтеза нуклеиновых кислот; предшественники АТФ
Оротат калия	Активатор синтеза белков
Делагил	Подавляет цитолиз, иммунное воспаление
Урсодеоксихолевая кислота	Ингибитор холестаза
Растительные  гепатопротекторы:  Гепобене, Легалон (Карсил, Филибинин), Билигин, Валилив, Розинол, Гепатофальк, Тыквеол. Синтетические гепатопротекторы: Холинохлорид, Лецитин, Фосфолип, Метионин, Эссенциале, Зиксорин, Катерген.	Подавляют цитолиз, воспаление, печёночно-клеточную  недостаточ ность.

 

Желчегонные лекарственные средства cholagoga [греч. chole желчь + agogos вызывающий] – группа ЛС способствующих увеличению количества желчи в ДПК:

а) cholesecretica (choleretica) – ЛС, способствующие желчеобразованию: дигидрохолевая кислота, аллохол, холензим; циквалон, никодин, ксафенамид, экстракты бессмертника, кукурузных рылец; шиповник, барбарис;

б) cholekinetica – ЛС, способствующие желчеоттоку: магния сульфат, сорбит, маннит, ксилит; 

в) cholespasmolytica – холеспазмолитики: атропин, папаверин, дротаверин, Но-Шпа, эуфиллин, олиметин, холагол, платифиллин.

Средства для лекарственного растворения желчных камней –  Литолитики lytholitica:

-  урсодеоксихолевая  кислота (урсосан, урсофальк);

-  хенодеоксихолевая  кислота (хеносан, хенофальк, хенохол).

Урсодеоксихолевая кислота  – третичная желчная кислота; в норме образуется в кишечнике  и в печени; составляет 0,1-0,5% общего пула желчных кислот , является нетоксичной, т .к. гидрофильна . Препарат, безопасность и эффективность которого доказаны (в отношении холестериновых камней ). Механизм действия:

1) вытесняет токсичные  желчные кислоты из энтерогепатической  циркуляции путём конкурентного  ингибирования всасывания в подвздошной  кишке; 

2)  встраивается в  мембраны гепатоцитов, оказывая  цитопротективное действие;

3)  уменьшает продукцию  на поверхности гепатоцитов антигенов  HLA I-класса, предотвращая иммунные  реакции; 

4)  оказывает желчегонное  действие за счёт холегепатического  шунта – возвращение кислоты  из желчных канальцев к синусоидальной  мембране через перибилиарные сплетения.

 

Литература

1. Анализ крови и  мочи: Как его интерпретировать / cост. М.Р.Погосбекова; под. ред  . Г.И. Козинца, Л.М. Гиподмана.  – М.: Мир, 2001. – 105 с .

2. Батюшин М.М. Нефрология: основы диагностики / М.М.Батюшин.  – Ростов н/Д: Феникс, 2003. – 384 с.

3. Бурбелло А.Т. Современные  лекарственные средства: Клинико-фармакологический  справочник практического врача  / А.Т. Бурбелло, А.В.Шабров, П.П. Денисенко.  – СПб.: Издательский дом «Нева» ; М. : Изд-во

 «Олма-Пресс», 2002. –  799 с.  

4. Гусева С.А. Болезни  системы крови / С.А. Гусева, В.П.  Вознюк. – М.: Медпресс- информ, 2004. –  488 с. 

5. Гребенёв А.Л. Пропедевтика  внутренних болезней: учебник / А.Л.Гребенёв. – М.: Медицина, 2002. – 592 с. 

6. Змушко Е.И. Медикаментозные  осложнения / Е.И. Змушко, Е.С. Белозёров. – СПб.: Питер, 2001. – 448 с.