Вспомогательные вещества, используемые для изготовления лекарственных препаратов

 

 

 

 

 

 

 

 

4.Вспомогательные вещества в жидких лекарственных формах

Препараты в виде жидких лекарственных форм (инъекционные, инфузионные растворы, капли для глаз, суспензии, эмульсии, сиропы и др.) нашли широкое применение в медицинской практике. Учитывая специфичность лекарственных форм, к ним предъявляются особые требования, которые можно поддерживать введением вспомогательных веществ.

Формообразующие вещества – вещества использующиеся для придания необходимого объёма. В качестве дисперсной среды в жидких лекарственных формах используют различные растворители:

● вода очищенная, вода для инъекций, ароматные воды;

● неводные растворители:

→ летучие: этанол, эфир, хлороформ;

→ нелетучие: глицерин, растительные и минеральные масла.

Стабилизирующие вещества.

1.В качестве стабилизаторов в суспензиях и эмульсиях используют поверхностно активные вещества (ПАВ) – эмульгаторы. Эмульгаторы предотвращают разделение системы на фазу и среду, обеспечивают однородность.

Эмульгаторы - вещества, обладающие способностью придавать устойчивость эмульсиям и суспензиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эмульгаторы препятствуют коалесценции (слипанию). Молекулы эмульгатора имеют 2 участка - гидрофильный и липофильный. Гидрофильный участок называют иногда полярной головкой, а липофильный - гидрофобным хвостом.

Основное свойство эмульгаторов - скапливаться на границе несмешивающихся фаз. При этом молекулы эмульгаторов ориентированы своими гидрофильными участками в сторону водной фазы, а липофильными концами - в направлении масляной фазы в эмульсиях или гидрофобного вещества в суспензиях. В результате такой ориентации понижается поверхностное натяжение на границе раздела и повышается устойчивость эмульсий и суспензий.

Характеристикой эмульгаторов принято считать величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которая указывает на соотношение гидрофильной и липофильной частей в молекуле. Это условная величина, значения которой изменяются в пределах от 0 до 20. Различают эмульсии прямые (масло в воде) и обратные (вода в масле). Примером прямых эмульсий является молоко, обратных - майонез. Для получения прямых эмульсий используют гидрофильные эмульгаторы с величиной ГЛБ от 9 до 12. Обратные эмульсии получают с помощью липофильных жирорастворимых эмульгаторов с величинами ГЛБ от 3,5 до 5,5.

По электростатическим признакам ПАВ разделяются на 4 класса:

→ анионные (камеди, слизи, мыла одновалентных металлов жирных или синтетических алкилсульфокислот - натрия лаурилсульфат, аминомыла);

→ катионные (соли четвертичных аммониевых оснований);

→ неионогенные (спены, твин – 80, ланолин, жиросахара, крахмал, эфиры целлюлозы, бентониты, одноатомные спирты – цетиловый, стериловый, многоатомные спирты – этиленгликоль и др.)

→ амфотерные (желатоза, лецитин, казеин, альбумин).

Для получения эмульсии типа масло в воде применяют гидрофильные эмульгаторы:

- мыла одновалентных металлов жирных или синтетических алкилсульфокислот (натрия лаурилсульфат);

- полиоксиэтиленовые  эфиры спиртов (спены, твины);

- коллоиды большого  молекулярного веса;

- белки (казеин, альбумин, желатин);

- углеводы (декстрин);

- сапонины, танины, соли желчных кислот.

Для получения эмульсий типа вода в масле применяют гидрофобные эмульгаторы:

- жирорастворимые  эмульгаторы (мыла поливалентных  металлов);

- липоиды (фосфолипиды, лицетин, ланолин, смолы и воск). Отдельная  группа эмульгаторов - твердые, высокодисперсные минеральные порошки, частицы которых, избирательно смачиваясь, распределяются на поверхности фаз, бронируя капли дисперсной среды. Это глины, бентониты, окислы, карбонаты, сульфаты кальция, алюминия, кремния (аэросил).

При изготовлении суспензий из гидрофобных веществ так же используют эмульгаторы. Количество стабилизатора в граммах на 1г вещества зависит от выраженности гидрофобных свойств лекарственного вещества.

2.Для устойчивости инъекционных и инфузионных растворов и каплей для глаз используют стабилизаторы химических веществ.

2.1. Обеспечение  химической стабильности.

В инъекционных и инфузионных растворах для стабилизации ЛВ подвергающихся гидролизу используют:

● для солей образованных сильным основанием и слабой кислотой (натрия нитрат, кофеин бензоат натрия, натрия тиосульфат)

ВА + НОН → В+ + ОН- + НА  гидролитические процессы усиливаются в кислой среде для подавления гидролиза необходимо использовать раствор натрия гидроксида в концентрации 0,1 моль/л и натрия гидрокарбонат чтобы создать щелочную среду.

● для солей образованных слабым основанием и сильной кислотой (морфина г/х, атропина сульфат, дибазол, дикаин, новокаин)

ВА + НОН → ВОН + Н+ + А-  гидролитические процессы усиливаются в щелочной среде для подавления гидролиза используют 0,1 моль/л хлороводородной кислоты в объёме указанном в ЧФС, если указаний нет, то берут 10 мл на 1л раствора.

В глазных каплях для стабилизации ЛВ подвергающихся гидролизу используют:

● для солей образованных слабым основанием и сильной кислотой (дикаин, мезатон) для подавления гидролиза используют: кислоту борную в концентрации 1,9 – 2,0% рН≈5,0; раствор борно-ацетатного буфера.

● для солей образованных сильным основанием и слабой кислотой для подавления гидролиза используют натрия гидрокарбонат.

В инъекционных, инфузионных растворах и глазных каплях для стабилизации легко окисляющихся веществ используют антиоксиданты. Чаще всего используют соли серной кислоты, органические соединения серы, натрия сульфит, натрия бисульфит, натрия метабисульфит, тиомочевина.

Особую группу веществ замедляющих процесс окисления составляют комплексообразователи: трилон Б – связывает ионы металлов (железа, меди, хрома) которые являются катализаторами окисления.

 2.2. Обеспечение микробиологической стабильности.

Для обеспечения микробиологической стабильности глазных капель при хранении необходимо вводить консерванты которые препятствуют росту и развитию микроорганизмов, способствуют сохранению стерильности раствора в течение его хранения:

a) Спирты: хлорбутанолагидрат 0,05%, спирт бензиловый 0,9%.

б) Парабены: нипагин, нипазол.

в) Органические кислоты: кислота сорбиновая 0,05 – 0,2%.

г) Соли четвертичных аммониевых соединений: бензалкония хлорид 0,1%.

Выбор консерванта зависит от рН среды, частоты применения, типа упаковки.

Пролонгирующие вещества.

С целью сокращения частоты введения и инстилляции ЛС из конъюнктивы глаза так же для повышения контакта ЛС с тканями глаза в глазные капли вводят вязкие растворы – пролонгаторы. В качестве пролонгаторов используют ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся производные целлюлозы (МЦ, нитрий карбокси МЦ), ПАА, ПВС, аубазидан. Пролонгаторы вводят в глазные капли только по указанию врача.

Корригирующие вещества.

Корригенты вкуса, запаха и цвета часто применяют в детских лекарственных формах. Принципы коррекции вкуса:

1. изменение структуры молекулы субстанции
2. использование корригентов вкуса
3. использование ВМС, макромолекулы которых обволакивают ЛС и блокируют вкусовые рецепторы языка: желатин, пектин, альгинаты и др.

Необходимо исправление вкуса горьких, кислых, солёных и приторно – сладких ЛС.

Корригенты горького вкуса: сахароза, глюкоза, фруктоза, сорбит, мёд, сахарин.

Корригенты солёного вкуса:

1. вкусовые сиропы (вишни, лимона, чёрной смородины, апельсина);
2. лимонная кислота;
3. ароматные пряности (корица).

Корригенты кислого вкуса – вкусовые сиропы.

Корригенты приторно – сладкого вкуса: клюквенный экстракт, лимонная кислота, соки цитрусовых.

Корригентами запаха являются эфирные масла (апельсиновое, анисовое, гвоздичное, эвкалиптовое).

Корригенты цвета (красители):

1. натуральные (каротиноиды, хлорофиллы, антоцианы рябины черноплодной);
2. цветные сахара (руберозум, церулезирум, флаварозум);
3. титана диоксид, тропеолин 00.

 

 

 

 

5. Вспомогательные вещества в  мягких лекарственных формах

В качестве вспомогательных веществ в мягких лекарственных формах используют формообразователи, консерванты, активаторы всасывания, стабилизаторы (эмульгаторы, антиоксиданты).

Формообразующие вещества используется в качестве основ для мазей и суппозиториев. Формообразующие вспомогательные вещества дают возможность изготовить лекарственные формы, исходя из агрегатного состояния, создавать необходимую массу, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие требования, предъявляемые к лекарственным формам.

Выбор мазевых основ зависит от цели, места и характера действия мази, а так же от физико-химических свойств ЛВ. Природа и свойства основы оказывает необходимые консистентные свойства мази, обеспечивает требуемую концентрацию ЛВ, влияют на высвобождение и терапевтическую эффективность ЛВ в мазях.

Классификация мазевых основ:

1. Липофильные (гидрофобные) основы
1. жировые основы – жиры (свиной, гусиный, говяжий и др.), спермацет, воск.
2. растительные масла – подсолнечное, персиковое, оливковое, соевое, кукурузное
3. гидрогенизированные жиры получают из растительных масел и жидких животных жиров путём насыщения их водородом; используется более часто гидрогенизированный жир касторового масла.
4. углеводородные основы являются продуктами фракционирования нефти, устойчивы при хранении, совместимы с многими ЛВ – вазелин, парафин, озокерит, церизин, вазелиновое масло.
5. силиконовые основы – кремний органические соединения: эсилон – 4, эсилон – 5 (различаются разной степенью полимеризации).
6. полиэтиленовые основы получают, применяя полиэтилен низкого и высокого давления. В состав могут входить вазелиновое масло, парафин, оксил – они химически нейтральны, но они не совместимы с веществами гидрофильного характера и плохо смываются водой. Входят в состав защитных мазей кожи рук от растворов кислот и щелочей.
2. Гдрофильные основы для них характерны водорастворимость и набухание в воде. Основы дают возможность вводить большое количество водных растворов ЛС, которые быстро высвобождают действующие вещества, обеспечивает резорбтивное действие, легко наносятся на кожу рук и легко смывается.
1. гели белков: желатино- глицериновая основа, гели коллагена.
2. гели полисахаридов: гели альгиновой кислоты и её соли (ВМС получаемые из морских водорослей), крахмально – глицериновый гель.
3. гели эфиров целлюлозы – гели МЦ 3 – 8%, гели натрий карбокси МЦ 4 – 6%.
4. гели полисахаридов микробного происхождения – аубазидан, родексмон, лауран.
5. гели синтетических ВМС: полиэтиленоксидные (гликолевые) основы получают полимеризацией окиси метилена или поликонденсацией этиленгликоля. В зависимости от полимеризации: а) жидкие (ПЭО-200, ПЭО-300, ПЭО-400 ), б) мягкие (ПЭО-1000, ПЭО-1500), в) твёрдые ( ПЭО-2000, ПЭО-4000, ПЭО-6000); гели ПВП, ПВС.

2.6. гели неорганических  полимеров – гели бентонитовы  глин.

3. Дифильные основы –  искусственно созданные композиции, обладающие липофильными и гидрофильными  свойствами. В эти основы могут  вводить водо – и жирорастворимые  ЛС.

3.1. Абсорбционные – не  содержат воду, но способны её  воспринимать. Состоят из липофильной части, гидрофильной части и эмульгатора (ланолин б/в, эмульгатор Т2, спирты шерстного воска. Абсорбционные основы в аптеке: вазелин – ланолин б/в (9:1) – основа для глазных мазей, вазелин – ланолин б/в (6:4) – для мазей с антибиотиками.

3.2. Эмульсионные основы отличаются от абсорбционных тем, что содержат в своём составе воду. Наиболее простые по составу эмульсионные основы включают в себя как минимум 3 компонента: эмульгатор, липофильное вещество и вода ( вазелин – ланолин водный).

Классификация суппозиторных основ:

1. Липофильные
1. растительные жиры – масло какао
2. гидрогенизированные жиры – бутирол, твёрдый жир типа А, жиры марки Кува,
2. Гидрофильные
1. полиэтиленоксиды – продукты полимеризации оксида этилена или поликонденсации этиленгликоля
2. желатиноглицериновая основа
3. мыльно – глицериновая основа
3. Дифильные
1. сплавы липофильных компонентов с ПАВ: суппорин М, твёрдый кондитерский жир типа В, С и Е.
2. сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот: витепсол, массупол, эстаринум и др.
3. сложные эфиры высокомолекулярных спиртов и фталевой кислоты: ланоль, лазупол.

В качестве стабилизаторов в мазях и суппозиториях используют эмульгаторы и антиоксиданты.

Эмульгаторы используют для улучшения структурно – механических свойств, а так же влияют на скорость высвобождения и всасывания ЛС. Классификация эмульгаторов (см. стр. 8 – 9).

Антиоксиданты замедляют окислительно-восстановительные процессы липофильных основ, например бутилокситолуол, бутилоксианизол, токоферолы, кислота лимонная.

Консерванты это вспомогательные вещества подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов в мазях.

Классификация по химическому строению:

1. Спирты: бензиловый

2. Парабены – это сложные  эфиры п-гидроксибензойной кислоты: нипагин, нипазол.

3.Органические кислоты: бензоат натрия, кислоты сорбиновая, салициловая.

4. Эфирные масла –  в мазях для наружного применеия.

Наряду с перечисленными вспомогательными веществами в мазях используют активаторы всасывания. Активаторы всасывания это вспомогательные вещества способствующие транспорту лекарственных веществ и усиливающие их действие через неповреждённую кожу (димексид, спирт этиловый и др.).